一种制备甲维盐的方法技术

本发明专利技术涉及化合物制备领域，具体地，涉及一种制备甲维盐的方法，甲维盐具有式II所示结构，包括以下步骤：(1)对阿维菌素B1的5位羟基进行保护；(2)使4”位的羟基氧化成羰基；(3)与胺化试剂接触，使得4”位羰基胺化为亚甲氨基；(4)使得4”位亚甲氨基还原为甲氨基；(5)脱除5位羟基的保护基；(6)与苯甲酸接触反应。本发明专利技术的甲维盐制备方法能够有效减少反应过程中副产物的生成，并且在整个制备过程中只采用一种溶剂，从而实现了“一锅法”的生产工艺而无需在中期对反应物料进行处理，因而本发明专利技术的生产工艺更加简单、生产成本更低、产品收率更高，并且没有废水的生成，更适用于工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物制备领域，具体地，涉及一种制备甲维盐的方法。
技术介绍
阿维菌素(avermectin)为链霉菌的天然发酵组分，有8种不同的结构，A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b组成4对同系物。阿维菌素结构如以下式(1)所示：阿维菌素是由日本北里大学大村智等和美国Merck公司首先开发的一类具有杀虫、杀螨、杀线虫活性的十六元大环内酯化合物，由链霉菌中阿维
链霉菌Streptomyces avermitilis发酵产生。自从1991年害极灭(abamectin)进入我国农药市场以后，阿维菌素农药在我国的害虫防治体系中占有较重要地位。2015年阿维菌素专利技术者大村智与威廉·坎贝尔因发现阿维菌素以及对阿维菌素衍生化而获得2015年度诺贝尔生理学或医学奖，以阿维菌素为母体对其进行结构修饰，得到一系列活性更高、选择性更优、安全性更高的衍生物，从中筛选出代表性杀虫剂甲胺基阿维菌素苯甲酸盐，也称甲维盐，如式II所示。甲维盐具有杀虫谱广、高效、低毒、低残留等特点，自问世以来就受到人们的广泛关注，成为人们研究的热点；其中R为甲基或乙基。目前国内甲维盐有两条生产工艺路线，一是用叔丁基二甲基氯硅烷作为羟基保护基试剂，用草酰氯作为氧化剂，再用CH3NH2作为胺化剂来合成甲胺基阿维菌素的工艺路线；二是用氯甲酸烯丙酯作为羟基保护基试剂，用二甲基亚砜、四甲基乙二胺和苯基酰二氯共同做氧化剂，再用七甲基二硅氮烷作为胺化剂来合成甲氨基阿维菌素的工艺路线。这两条路线通常存在以下问题：第一，均会在氧化反应之后产生较多的副产物，从而需要对氧化反应所得物料进行纯化处理，在处理过程中需要产生大量的废水，该问题一方面使得制备工艺更加繁琐并延长了工艺时长，另一方面使收率降低，另外还格外带来了废水处理的问题；第二，这两条路线通常需要在氧化反应及之前(以下简称为前期)和氧化反应之后(以下简称为后期)的反应体系使用不同的反应溶剂，一般地，第一种路线在前期使用二氯甲烷作为反应溶剂，在后期
使用甲醇作为反应溶剂，第二种路线在前期使用二氯甲烷作为反应溶剂，在后期使用乙酸异丙酯作为反应溶剂，该问题使得制备工艺更加复杂。因此，找到一种工艺更加简单、产品收率更高，并且环境更加友好的甲维盐制备方法是本领域急需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的甲维盐制备方法普遍存在的反应工艺复杂和/或收率较低的问题，提供一种新型甲维盐制备方法，本专利技术的甲维盐制备方法能够有效减少反应过程中副产物的生成，并且在整个制备过程中只采用一种溶剂，从而实现了“一锅法”的生产工艺而无需在中期对反应物料进行处理，因而本专利技术的生产工艺更加简单、生产成本更低、产品收率更高，并且没有废水的生成，更适用于工业生产。本专利技术的专利技术人在研究过程中意外发现，通过对反应体系中的少量水分(通常在500ppm左右)做进一步干燥处理，能够有效地减少辅料的使用量以及提高反应的转化率。本专利技术的专利技术人还发现，芳香族的有机化合物能够同时适应反应前期和反应后期，从而无需将制备过程分开，而是可以自始至终在一个容器中进行，从而实现了“一锅法”的生产工艺，极大地简化了成产工艺，大大减轻了工人的劳动强度，降低了生产成本，并没有中间的废水生成。通过本专利技术的干燥处理和本专利技术的溶剂相互配合，本专利技术的方法能够有效地降低副产物的生成，有效地提高产品的收率。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种制备甲维盐的方法，所述甲维盐以式I所示结构的阿维菌素B1为原料制备得到，所述甲维盐具有式II所示结构，其中R为甲基或乙基，其中，所述方法包括以下步骤：(1)在有机溶剂存在下，使用羟基保护基试剂对阿维菌素B1的5位羟基进行保护，其中，控制反应体系中的水含量为150ppm以下；(2)在氧化反应条件下，将步骤(1)所得物料进行氧化反应，使4”位的羟基氧化成羰基；(3)在胺化反应条件下，将步骤(2)所得物料与胺化试剂接触，使得4”位羰基胺化为亚甲氨基；(4)在还原反应条件下，将步骤(3)所得物料与第一还原剂进行接触，使得4”位亚甲氨基还原为甲氨基；(5)脱除5位羟基的保护基；(6)将步骤(5)所得物料的pH值调节至7-8后，再与苯甲酸接触反应。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本专利技术提供了一种制备甲维盐的方法，所述甲维盐以式I所示结构的阿维菌素B1为原料制备得到，所述甲维盐具有式II所示结构，其中R为甲基或乙基，其中，所述方法包括以下步骤：(1)在有机溶剂存在下，使用羟基保护基试剂对阿维菌素B1的5位羟基进行保护，其中，控制反应体系中的水含量为150ppm以下；(2)在氧化反应条件下，将步骤(1)所得物料进行氧化反应，使4”位的羟基氧化成羰基；(3)在胺化反应条件下，将步骤(2)所得物料与胺化试剂接触，使得4”位羰基胺化为亚甲氨基；(4)在还原反应条件下，将步骤(3)所得物料与第一还原剂进行接触，使得4”位亚甲氨基还原为甲氨基；(5)脱除5位羟基的保护基；(6)将步骤(5)所得物料的pH值调节至7-8后，再与苯甲酸接触反应。在步骤(1)中，优选地，控制反应体系中的水含量为100ppm以下，更优选50ppm以下。在步骤(1)中，所述控制反应体系中的水含量的方法可以包括：在反应之前，将反应原料的一种或多种与干燥剂接触；例如，将含有所述有机溶剂和阿维菌素B1的溶液与干燥剂接触，或者，将所述有机溶剂与干燥剂接触；优选地，将含有所述有机溶剂和阿维菌素B1的溶液与干燥剂接触。在步骤(1)中，所述干燥剂的用量没有特别的限定，优选地，所述干燥剂的用量为含有所述有机溶剂和阿维菌素B1的溶液中所含水的重量的10倍以上，更优选为10-100倍，更优选为60-100倍；所述接触的时间可以为12-36小时，优选为24-36小时。其中，所述干燥剂的种类没有特别的限定，可以使用本领域中具有较强吸水作用并且不与反应体系中其他物质发生反应的固体干燥剂，例如所述干燥剂选自4A分子筛、3A分子筛和5A分子筛中的一种或多种。在步骤(1)中，所述方法还包括：在所述接触之后，将所得物料进行固液分离，将固液分离所得液体与所述羟基保护基试剂进行反应。在步骤(1)中，优选地，所述有机溶剂为C6-C12的芳香族有机溶剂，
更优选为C6-C8的芳香族有机溶剂，最优选为苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。所述溶剂的用量的摩尔量优选为所述阿维菌素B1的摩尔量的25倍以上，优选为50倍以上，更优选为50-200倍，最优选为50-100倍。在步骤(1)中，对阿维菌素B1的5位羟基进行保护的羟基保护反应的条件可以包括：反应温度为-35℃～-15℃，优选为-30～-20℃，反应时间为2-4小时。在步骤(1)中，以所述阿维本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备甲维盐的方法，所述甲维盐以式I所示结构的阿维菌素B1为原料制备得到，所述甲维盐具有式II所示结构，其中R为甲基或乙基，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)在有机溶剂存在下，使用羟基保护基试剂对阿维菌素B1的5位羟基进行保护，其中，控制反应体系中的水含量为150ppm以下；(2)在氧化反应条件下，将步骤(1)所得物料进行氧化反应，使4”位的羟基氧化成羰基；(3)在胺化反应条件下，将步骤(2)所得物料与胺化试剂接触，使得4”位羰基胺化为亚甲氨基；(4)在还原反应条件下，将步骤(3)所得物料与第一还原剂进行接触，使得4”位亚甲氨基还原为甲氨基；(5)脱除5位羟基的保护基；(6)将步骤(5)所得物料的pH值调节至7‑8后，再与苯甲酸接触反应。

【技术特征摘要】
1.一种制备甲维盐的方法，所述甲维盐以式I所示结构的阿维菌素B1为原料制备得到，所述甲维盐具有式II所示结构，其中R为甲基或乙基，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)在有机溶剂存在下，使用羟基保护基试剂对阿维菌素B1的5位羟基进行保护，其中，控制反应体系中的水含量为150ppm以下；(2)在氧化反应条件下，将步骤(1)所得物料进行氧化反应，使4”位的羟基氧化成羰基；(3)在胺化反应条件下，将步骤(2)所得物料与胺化试剂接触，使得4”位羰基胺化为亚甲氨基；(4)在还原反应条件下，将步骤(3)所得物料与第一还原剂进行接触，使得4”位亚甲氨基还原为甲氨基；(5)脱除5位羟基的保护基；(6)将步骤(5)所得物料的pH值调节至7-8后，再与苯甲酸接触反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，控制反应体系中的水含量为100ppm以下；优选地，所述控制反应体系中的水含量的方法包括：在反应之前，将反应原料的一种或多种与干燥剂接触；优选地，将含有所述有机溶剂和阿维菌素B1的溶液与干燥剂接触，或者，将所述有机溶剂与干燥剂接触；优选地，所述干燥剂的用量为含有所述有机溶剂和阿维菌素B1的溶液中所含水的重量的10-100倍，所述接触的时间为12-36小时；优选地，所述干燥剂选自4A分子筛、3A分子筛和5A分子筛中的一种或多种。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述有机溶剂为C6-C12的芳香族有机溶剂；优选地，所述溶剂的用量的摩尔量为所述阿维菌素B1的摩尔量的25倍以上。4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，羟基保护反应的条件包括：反应温度为-35℃～-15℃，反应时间为2-4小时；优选地，所述羟基保护反应在第一有机碱的存在下进行，以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述羟基保护基试剂的用量为1-1.2摩尔份，所述第一有机碱的用量为1-3摩尔份；优选地，连续或分批地添加所述羟基保护基试剂；优选地，所述羟基保护基试剂选自氯甲酸烯丙酯、氯乙酸烯丙酯和氯甲酸苄酯中的一种或多种；更优选地，所述第一有机碱选自四甲基乙二胺、三乙胺、三甲胺、三丁胺和吡啶中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述氧化反应条件包括：反应温度为-25～0℃，反应时间为2-12小时；优选地，所述氧化反应的过程包括：在氧化反应条件下，将步骤(1)所得物料在第二有机碱、氧化剂和助氧化剂的存在下进行氧化反应；优选地，所述氧化反应的过程包括：在氧化反应温度下向步骤(1)所得溶液中滴加氧化剂和第二有机碱，搅拌5-20min后，再耗时0.8-1.2小时滴加助氧化剂，之后控制温度低于-10℃进行反应1.5-2.5小时；更优选地，以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述第二有机碱的用量为1-3摩尔份，所述氧化剂的用量为1-5摩尔份，所述助氧化剂的用量为...

【专利技术属性】
技术研发人员：李庆山，刘中须，王琳慧，暴连群，徐凤波，王文虎，董建兰，鲁森，
申请(专利权)人：石家庄市兴柏生物工程有限公司，南开大学，
类型：发明
国别省市：河北;13