一种阿昔替尼片剂的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种干粉压片法制备阿昔替尼片剂的方法，包括：1)称取原辅料组分：阿昔替尼0.5-3wt％，稀释剂85-97wt％，崩解剂1-10wt％，润滑剂0.25-2wt％；2)将所述阿昔替尼与所述辅料分次混合；3)将步骤2)得到的混合物压片、包衣，得到阿昔替尼片剂；其中，阿昔替尼的粒径在D90≤60μm；稀释剂至少90％的粒径小于240μm，至少30％的粒径在50-140μm之间，且2-20wt％的粒径小于32μm。本发明专利技术提供了一种简单、可靠的全干粉压片法制备阿昔替尼片剂的方法，该方法制得的阿昔替尼片剂含量均匀、片重差异小、裂片率低、溶出曲线合格、有关物质含量符合规定，同时该方法工艺简单，生产周期短，提高了生产效率，降低了成本。

【技术实现步骤摘要】
一种阿昔替尼片剂的制备方法
本专利技术涉及一种阿昔替尼片剂的制备方法。
技术介绍
阿昔替尼(Axitinib)是Pfizer公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生长因子受体和c-KIT，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌，2012年1月27日FDA批准上市。目前上市的阿昔替尼产品为片剂。片剂是目前药物制剂应用最广泛的剂型之一，其制备方法可以分为制粒压片法和全粉末压片法两大类，其中制粒压片法又分为湿法制粒压片法和干法制粒压片法。阿昔替尼本身对光不稳定，在加热或水存在的情况下容易发生降解，导致制剂有关物质增加。而湿法制粒压片法制备工艺复杂，耗时较长，同时存在加热、加水等步骤，这些因素使阿昔替尼在湿法制粒过程中容易发生降解，导致有关物质增加，影响临床使用的安全性。目前上市的阿昔替尼片剂是采用干法制粒压片法制备的。专利文献WO2013/046113A1公开了一种采用干法制粒压片法制备阿昔替尼片剂的方法，具体步骤包括混合、研磨、混合、润滑、碾压、粉碎、混合、润滑、压片、包衣等，该制备方法程序多且复杂。全粉末压片法是指将药物的粉末与适宜的赋形剂混合均匀后，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压片的方法。从理论上讲，全粉末压片法不存在加热、加水等步骤，从而可避免上述因素导致的阿昔替尼药物见光分解、有关物质增加的问题。同时，全粉末压片法程序较少，耗时较短。然而，阿昔替尼本身具有特殊性质，使得采用全粉末压片法制备阿昔替尼片剂难度较大。首先，阿昔替尼片剂规格含量较低，通常有1mg/片和5mg/片两种规格含量，因此，阿昔替尼与赋形剂混合时容易产生混合不均匀的问题，威胁临床用药安全。其次，阿昔替尼溶解度极低，属于难溶性药物，全粉末压片容易存在溶出度不合格的问题。具体来说，阿昔替尼属于难溶性药物，其粒径需要足够小才能保证溶出度符合要求。但是同时，阿昔替尼的粒径越小，越不容易混合均匀。从赋形剂角度来说，由于全粉末压片的物料都是粉末状，对于赋形剂的流动性和可压性要求较高，因此选择合适的赋形剂种类和配比是比较困难的。另外，赋形剂的粒径分布对于片剂的质量至关重要，若赋形剂粒径过大，容易与阿昔替尼混合不均匀；而赋形剂粒径过小，则物料流动性差，可压性差，容易造成裂片，甚至不能压成片剂。可见，全粉末压片法制备阿昔替尼片剂的难度较大，专利技术人认为，这是现有技术中没有人采用全粉末压片法制备阿昔替尼片剂的重要原因。因此，需要一种简单、可靠的全粉末压片法制备阿昔替尼片剂的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种干粉压片法制备阿昔替尼片剂的方法。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的：一种干粉压片法制备阿昔替尼片剂的方法，包括如下步骤：1)称取原辅料组分，其中各组分的重量百分比为：阿昔替尼0.5-3wt％，稀释剂85-97wt％，崩解剂1-10wt％，润滑剂0.25-2wt％，且各组分的重量百分比之和为100wt％；2)将所述阿昔替尼与所述辅料分次混合；3)将步骤2)得到的混合物压片、包衣，得到阿昔替尼片剂。阿昔替尼属于难溶性药物，其粒径必须足够小，才能保证获得足够高的溶出度。而为了与小粒径的阿昔替尼混合均匀，赋形剂也必须具有足够小的粒径。然而，赋形剂的粒径越小，粉末的流动性越差，越难以混合均匀，同时可压性越差，难以得到合格的片剂。因此，阿昔替尼的粒径和赋形剂种类和粒径的选择必须兼顾阿昔替尼的溶出、混合均匀度和可压性等多个方面，才能得到合格的片剂。专利技术人经过反复实验发现，当采用本专利技术所述的原辅料及其配比，阿昔替尼的粒径在D90≤60μm，优选D90≤30μm，更优选D90≤12μm；同时，稀释剂至少90％的粒径小于240μm，至少30％，优选至少50％的粒径在50-140μm之间，且2-20wt％的粒径小于32μm，能够经粉末压片法制得合格的阿昔替尼片剂。在本专利技术一种特别优选的实施方式中，阿昔替尼的粒径为D90≤12μm，稀释剂至少90％的粒径小于240μm，至少50％的粒径在50-140μm之间，且2-20wt％，优选5-15wt％的粒径小于32μm。当采用上述粒径范围时，制得的阿昔替尼片剂含量均匀、片重差异小、裂片率更低且阿昔替尼溶出度更好。本专利技术中，阿昔替尼粒径为D90≤xμm，是指90％的阿昔替尼颗粒的粒径小于xμm，同时10％的阿昔替尼颗粒的粒径大于xμm。在本专利技术一种优选的实施方式中，所述稀释剂选自乳糖和/或微晶纤维素。优选地，所述稀释剂为乳糖与微晶纤维素的混合物，且乳糖在整个配方中重量百分含量为15-92wt％，微晶纤维素在整个配方中重量百分含量为5-82wt％。当采用这两种组分作为稀释剂，且粒径在上述范围时，该稀释剂能够与阿昔替尼混合较为均匀，同时具有良好的可压性。优选地，所述微晶纤维素采用微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102，更优选为微晶纤维素PH102。本专利技术中，所述崩解剂可选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或者多种。为了加速崩解，提高溶出速度，本专利技术优选采用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。本专利技术中，崩解剂的含量更优选为2-5wt％。本专利技术中，所述润滑剂可选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。由于阿昔替尼容易降解，因此在本专利技术中，包衣步骤中采用可防止阿昔替尼降解的包衣材料，优选采用WO2013/046113A1中提到的包衣材料和包衣方法。优选地，包衣增重为素片片重的3.0-4.0wt％。本专利技术中，所述阿昔替尼通过本领域常规的粉碎方法，优选使用气流粉碎机粉碎使其粒径在上述范围内。所述稀释剂的粒径可通过粉碎、过筛等方式使其粒径在上述范围内，也可通过利用粒径分布不同的市售辅料进行合理的比例调配，使最终的辅料粒径范围在上述范围内。本专利技术中，步骤2)中将所述阿昔替尼与所述辅料分次混合，是指首先将阿昔替尼与一部分辅料混合均匀，所得混合物再与剩余辅料中的一部分混合均匀，如此多次混合，至阿昔替尼与全部辅料混合均匀。本专利技术中，可选地，在步骤2)之前，将所述稀释剂与崩解剂分别过筛。在一种优选的实施方式中，所述稀释剂过60目筛，所述崩解剂过80目筛。作为本专利技术一种优选的实施方式，步骤2)具体如下：首先将所述阿昔替尼与所述崩解剂混合，得到混合物①；然后将混合物①与所述稀释剂分次混合，得到混合物②；将混合物②与润滑剂混合，得到混合物③。可选地，步骤2)中，阿昔替尼与崩解剂首先过筛，再进行混合。所述过筛步骤采用40-120目筛网，更优选采用60-100目筛网，更优选采用60目筛网。本专利技术中，所述“过筛”，是为了使物料可能存在的团块分散开，从而有利于在后续的混合操作中使物料混合均匀。本专利技术中，所述“混合”操作可以采用本领域任何常规的混合设备进行。优选地，所述“混合”操作采用三维混合机实现。本专利技术中，阿昔替尼与崩解剂可以一次混合，也可以分次混合。由于崩解剂的用量并不大，为了简化操作，优选采用一次混合。本专利技术一种优选的实施方式中，所述稀释剂采用微晶纤维素与乳糖混合均匀的混合物。优选地，将微晶纤维素与乳糖以20-40转/分钟混合5-20分钟，优选为以30转/分钟混合10分钟，得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种干粉压片法制备阿昔替尼片剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)称取原辅料组分，其中各组分的重量百分比为：阿昔替尼0.5‑3wt％，稀释剂85‑97wt％，崩解剂1‑10wt％，润滑剂0.25‑2wt％，且各组分的重量百分比之和为100wt％；2)将所述阿昔替尼与所述辅料分次混合；3)将步骤2)得到的混合物压片、包衣，得到阿昔替尼片剂；其中，阿昔替尼的粒径在D90≤60μm，优选D90≤30μm，更优选D90≤12μm；稀释剂至少90％的粒径小于240μm，至少30％、优选至少50％的粒径在50‑140μm之间，且2‑20wt％的粒径小于32μm。

【技术特征摘要】
1.一种干粉压片法制备阿昔替尼片剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)称取原辅料组分，其中各组分的重量百分比为：阿昔替尼0.5-3wt％，稀释剂85-97wt％，崩解剂1-10wt％，润滑剂0.25-2wt％，且各组分的重量百分比之和为100wt％；2)将所述阿昔替尼与所述辅料分次混合，具体为，将所述阿昔替尼与所述崩解剂混合，得到混合物①；将混合物①与所述稀释剂分次混合，得到混合物②；将混合物②与润滑剂混合，得到混合物③；3)将步骤2)得到的混合物压片、包衣，得到阿昔替尼片剂；其中，阿昔替尼的粒径在D90≤60μm；稀释剂至少90％的粒径小于240μm，至少30％的粒径在50-140μm之间，且2-20wt％的粒径小于32μm；所述稀释剂为乳糖Granulac200和/或乳糖Flowlac100与微晶纤维素PH102的共混合物，且乳糖占所述原辅料总重量的15-92wt％，微晶纤维素占所述原辅料总重量的5-82wt％；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸镁。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述阿昔替尼的粒径在D90≤30μm。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述阿昔替尼的粒径在D90≤12μm。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述稀释剂至少90％的粒径小于240μm，至少50％的粒径在50-140μm之间，且...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈龙江，刘真君，兰西，赵栋，胡思玉，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51