本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗炎活性以1-磺酰胺基-4-芳氧基类为基本骨架的化合物(I)，初步的活性测试证明本发明专利技术化合物具有良好的干扰Keap1-Nrf2的结合，从而激活Nrf2，具有潜在的抗炎活性，可以用于治疗众多炎症相关疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)阿尔茨海默症、帕金森、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病、肠部炎症、类风湿性关节炎等。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗炎活性以1-磺酰胺基-4-芳氧基 类为基本骨架的化合物，包括这些化合物制备方法以及在抗炎领域的应用。
技术介绍
目前普遍使用的抗炎治疗药物主要分为留体类抗炎药，主要是皮质激素类和非甾 体抗炎药主要是环加氧酶抑制剂。非留体抗炎药的化学结构虽然各不相同，但大多通过抑 制前列腺素的合成，发挥其解热、镇痛、消炎作用。目前临床使用的这些抗炎药物均是通过 抑制炎症反应而产生抗炎药效，并不能或是很少能改善形成炎症的病因。要从根本上是治 疗炎症需要改善形成炎症的微环境并激活体内的抗炎系统。炎症反应和氧化应激具有重要 的内在关联性。氧化应激可以导致蛋白、核酸和脂类分子损伤，从而引起炎性损伤，激活炎 症因子、诱发和加剧炎症反应，这种炎症与肿瘤，心血管疾病、帕金森、阿尔兹海默症、慢性 肾病等疾病的发生和发展密切相关;而抗氧应激相关的蛋白可以清除活性氧、加速异物代 谢并升高体内抗氧化蛋白含量从而改善炎性微环境而治疗炎症（Trends Biochem Sci 2009；34(4):176-188；Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007；47:89-116；J Biochem Mol Biol 2004;37(2):139-143;Genes Cells 2011;16(2):123-140)〇 Nrf2是1994年首次在血红素诱导的红系K562细胞中被鉴定出来，参与调控氧化应 激的关键转录因子。Nrf2属于亮氨酸拉链核转录因子家族，和果绳CNC(Cap n'Collar)家族 同源，人类Nrf2和核因子红系2亚单位p45高度同源。氧化应激相关的大部分抗氧化基因都 包括抗氧化反应元件(ARE)，Nrf2通过结合ARE而发挥转录起始活性。ARE的共同序列为5'-RTGAYnnnGCR-3'（其中R = A or G，Y = C or ThKeapl是细胞内Nrf2的主要负调控蛋白，其 主要功能是在正常情况下保持细胞内较低的Nrf2水平;在应激状态下解除对Nrf2的负调控 作用，升高Nrf 2的水平。通过抑制Keap 1对Nrf 2的负调控作用可有效升高Nrf 2水平，激活体 内抗氧化系统，减轻炎性损伤，改善炎症微环境，从而达到从根本上缓解和治疗炎症的作 用。 目前，Nrf2激活剂已经被用于治疗炎性相关疾病。如富马酸二甲酯已经被FDA批准 用于治疗多发性硬化症，CDDO-Me正在开展治疗肺动脉高压(PAH)的二期临床。另外一些具 有抗炎活性的天然产物和类天然产物也已经被证实可激活Nrf2。例如姜黄素、白藜芦醇和 查尔酮等。 这些Nrf2激活剂多具有能和Keapl巯基结合的多不饱和结构，被认为是共价修饰 型的Nrf2激活剂。而最近已有文献报道，竞争性干扰Keapl-Nrf2相互作用亦可有效解除 Keapl对Nrf2的负调控作用而激活Nrf2。此种激活Nrf2的方式具有竞争性、特异性、可逆性 和高选择性的特点，避免了共价修饰激活Nrf 2的潜在毒性问题，是当前研究Nrf 2激活型炎 性疾病治疗药物的热点。
技术实现思路
本专利技术公开一种含醚键和单磺酰胺结构的化合物，其制备方法及其医疗用途。初 步的活性测试证明本专利技术化合物具有良好的干扰Keapl-Nrf 2的结合，从而激活Nrf 2，具有 潜在的抗炎活性，可以用于治疗众多炎症相关疾病包括慢性阻塞性肺疾病(C0PD)阿尔茨海 默症、帕金森、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病、肠部炎症、类风湿性关节炎等。 本专利技术的化合物结构式（I)如下： 其中Ri代表4-三氟甲基、4-三氟甲氧基、4-硝基、4-羟基、4-羟甲基、4-氰基或4-氨 基;单、双或三取代H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基或C1-C3酰氨基； R2代表4-三氟甲基、4-三氟甲氧基、4-硝基、4-羟基、4-羟甲基、4-氰基、4-氨基、4-吗啉甲氧基、4-苄基甲氧基或4-苄基乙氧基;单、双或三取代H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧 基、C1-C3烷氨基或C1-C3酰氨基； R3 代表 H、-CH2C00H、 n = 0-3〇 心优选代表4-甲氧基、4-溴、4-氯、4-氟、2，4，6-三甲基、4-叔丁基、2，4，6-三甲氧 基、4-甲基、3,4_二甲氧基、4-乙酰氨基或4-三氟甲基。 办优选代表4-甲氧基、4-乙氧基、4-异丙氧基、4-氟、4-氯、4-溴、4-乙酰胺基、4-三 氟甲基、4-羟基、4-吗啉甲氧基、4-吗啉乙氧基、4-氨基或4-苄胺基。 R3 优选代表-CH2C00H 或 η优选代表0或1。 其中药学上可接受的盐是优选通式(I)化合物的羧酸钠盐、羧酸钾盐或羧酸钙盐。 本专利技术还公开了通式（I)化合物的制备方法，当R3为CH2⑶0Η、Η、4_η时，优选 的制备方法如下： 其中Ri、R2、n的定义同前。 化合物（1)到化合物(2)的合成步骤中，采用氢气钯碳还原，所采用的溶剂优选甲 醇和四氢呋喃，钯碳投料量优选化合物(2)到化合物(3)的合成步骤中，化合物(2) 与反应物(Boc) 20物质的量比优选1:1.5~1: 2。化合物（3)到化合物(4)的合成步骤中，所采用的碱优选碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸 铯、碳酸钠、碳酸氢钠，溶剂优选二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺、1，4_二氧六环、乙腈中的一 种或几种。化合物(4)到化合物（5)的合成步骤中，溶剂体系优选HC1 /CH2C12溶液、CF3C00H/ CH2Cl2〇 化合物（5)到化合物(6)的合成步骤中，所采用的碱优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸 钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺，优选在以下溶剂中进行反应:四氢呋喃、二氯甲烷、1，4_二氧六 环。 化合物(6)到化合物(7)，化合物(6)与溴乙酸甲酯的重量比优选1:2~1:3，所采用 的碱优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺，优选在以下溶剂中进行反应： 二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺、1，4_二氧六环、乙腈。反应温度在室温即可。 化合物（7)到化合物（8)，氢氧化锂投料量优选，使氢氧化锂在溶液中浓度为1-3mol/L，其溶剂体系为甲醇/水体系或乙醇/水体系，反应室温即可。 化合物（6)到化合物（9)氢氧化锂投料量优选，使氢氧化锂在溶液中浓度为1-3mol/L，其溶剂体系为甲醇/水体系或乙醇/水体系，反应室温即可。 化合物（7)到化合物（10)，氢氧化锂投料量优选，使氢氧化锂在溶液中浓度为1-3mol/L，其溶剂体系为甲醇/水体系或乙醇/水体系，反应室温即可。 rV 当R3为时，制备方法优选如下： I N hn、m 其中Ri、R2、n的定义同前。 化合物1至化合物6的合成方法与当通式（I)中R3为CH2C00H、H时相同。化合物6至化合物11，所采用的碱优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选 在以下溶剂中进行反应:二甲亚砜，N，N_二甲基甲酰胺、1，4_二氧六环、乙腈，原料6与溴乙 腈的投料比（物质的量比）为1:1-1:4,反应温度在室温即可。化合物11至化合物12，氯化铵投料量(物质的量比）1:4-1:8，，优选在一下溶剂中 进行反应:N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环，一种或几种，加热至回流本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1代表4‑三氟甲基、4‑三氟甲氧基、4‑硝基、4‑羟基、4‑羟甲基、4‑氰基或4‑氨基；单、双或三取代H、卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷氨基或C1‑C3酰氨基；R2代表4‑三氟甲基、4‑三氟甲氧基、4‑硝基、4‑羟基、4‑羟甲基、4‑氰基、4‑氨基、4‑吗啉甲氧基、4‑苄基甲氧基或4‑苄基乙氧基；单、双或三取代H、卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷氨基或C1‑C3酰氨基；R3代表H、‑CH2COOH、或‑CH2CONH2；n＝0‑3。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：尤启冬，姜正羽，陆朦辰，陈智云，孙昊鹏，张晓进，郭小可，徐晓莉，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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