抗体制剂和方法技术

本发明专利技术提供了可用于预防或治疗共核蛋白病(包括帕金森氏病)的抗体制剂和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的交叉引用 本申请要求于2013年7月4日提交的美国临时专利申请号61/843,011和于2014年4 月15日提交的美国临时专利申请号61/979,886的权益，为了所有目的，二者均通过引用整 体并入本文。 序列表的引用 为"'于2014年7月旧创建的文件446257SEQLIST.txt中所写的序 列表为37.9千字节。该文件中包含的信息通过引用并入本文。 背景 共核蛋白病（synucleinopathy)也被称为路易体疾病化抓），W多己胺能系统退 化、运动性改变(motor alteration)、认知障碍和形成路易体(LB)和/或路易神经突为特征 (McKeith等，Neurology(1996)47:1113-24)。共核蛋白病包括帕金森氏病(包括自发性帕金 森氏病）、弥散性路易体病化LBD)(也称为路易体痴呆化LB)、阿尔茨海默氏病的路易体变型 化BV)、组合的阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、单纯性自主神经衰竭和多系统萎缩(MSA;例 如，橄揽体脑桥小脑萎缩、纹状体黑质变性和化y-化ager综合征）。疾病前驱阶段（即，症状 前、亚临床、临床前或前运动时期）的多种非运动征象和症状被认为是共核蛋白病的预兆。 此类早期征象包括例如REM睡眠行为障碍(RBD)、失去嗅觉和便秘(Mahowald等,Neurology (2010)75:488-489)。路易体疾病依然是老年人群中运动障碍和认知退化的常见原因 (Galasko等，Arch.Neurol.(1994)51:888-95)。 a-突触核蛋白是包括e-和丫-突触核蛋白和核突触蛋白（synoretin)在内的蛋白 质大家族的一部分。Q-突触核蛋白在与突触相关的正常状态表达，并且被认为在神经可塑 性、学习和记忆中具有重要作用。多个研究发现Q-突触核蛋白在PD发病机理中的重要作用 有牵连。蛋白在病理状态下可W聚集形成不溶性纤维。例如，突触核蛋白在LB中聚集 (SpiIlantini等，Nature(1997)388:839-40;Takeda等 J.Pathol.(1998)152:367-72; WakabayasM等，Neurosci丄ett.(1997)239:45-8))。日-突触核蛋白基因中的突变与稀有家 族形式的帕金森氏病共分离（co-segregate KKruger等，Nature Gen.(1998) 18:106-8; Polyme ropouIos ,等，Science(1997)276 : 2045-7)。转基因小鼠（MasIiah等，Science (2000)287:1265-9)和果蛹(Feany等，化Uire(2000)404:394-8)中a突触核蛋白的过表达模 拟了路易体病的多个病理学方面。此外，已经发现突触核蛋白的可溶性低聚物可能是神经 毒性的（Con way KA等，Proc 化tl Acad Sci USA(2000)97:571-576;VollesMJ，Lansbu巧 PT, Jr Biochemist巧(2003)42:7871-7878)。物种和动物模型中a-突触核蛋白的积累W及 类似的形态和神经变化与人、小鼠和蛹类中一样多种多样，表明运种分子促使了路易体病 的发展。[000引要求保护的专利技术的概述本专利技术提供了可用于预防和治疗共核蛋白病的抗体制剂，本专利技术提供了药物制 剂，其包含：（a)抗体9E4(ATCC目录号PTA-8221)的嵌合、镶饰(veneered)或人源化形式或者 与9E4特异性竞争结合和/或针对a-突触核蛋白的氨基酸残基118-126内的表位的其片段， 其中抗体W约Img/mL至约IOOmg/mL的浓度存在；（b) W约IOmM至约30mM范围内的浓度存在 的巧樣酸盐缓冲剂；（C) W约21 OmM至约250mM范围内的浓度存在的海藻糖；W及(d) W按重 量计约0.005%至约0.05%范围内的浓度存在的聚山梨醇醋20;其中制剂的特征在于pH在 约5.5至约7内。一些制剂例如包含抗体，该抗体包括与SEQ ID NO: 11至少90%同一并且包 括沈Q ID NO: 11的S个Kabat CDR的成熟人源化重链可变区，W及与沈Q ID NO:4至少90% 同一并且包括沈Q ID N0:4的S个Kabat CDR的人源化轻链。 在本专利技术的一些实施方案中，抗体W约5-1 OOmg/ml，例如5mg/mL至约15mg/mL范围 内（例如约1 Omg/mU的浓度存在，或者W约25-75mg/mL范围内（例如，约50mg/mU的浓度存 在。在本专利技术的一些制剂中，抗体W约36mg/mL至约44mg/mL范围内（例如，约40mg/mL)的浓 度存在。在本专利技术的一些制剂中，巧樣酸盐缓冲剂W约20mM的浓度存在。[001^ 在本专利技术的一些制剂中，海藻糖从约2301111的浓度存在。如本文所述制备的，本专利技术的一些代表性制剂：（a)特征在于约335m0sm/kg的摩尔 渗透压浓度；（b)包含少于约10%的在制剂中W聚集物存在的抗体；（C)还包含填充剂；（d) 是无菌的；和/或(e)在冻融中稳定。如本文所述制备的，本专利技术的一些代表性制剂：（a)特征 在于约295m0sm/kg至约375m0sm/kg的摩尔渗透压浓度；（b)包含少于约10%或少于约5%的 在制剂中W聚集物存在的抗体;（C)还包含填充剂；（d)是无菌的;和/或(e)在冻融中稳定。在本专利技术的一个方面中，制剂包括：（a)抗体，该抗体包括轻链和重链，轻链具有包 含SEQ ID NO: 29的氨基酸序列，重链具有包含SEQ ID NO: 31或32的氨基酸序列，具有或不 具有C-末端赖氨酸，其中该抗体W约40mg/mL的浓度存在；（b) W约20mM的浓度存在的巧樣 酸缓冲剂；（C) W约230mM的浓度存在的海藻糖；（d) W约0.2g/L的浓度存在的聚山梨醇醋 20;和(6)约6.0的抑。[001引药物制剂可W包括：（a)抗体，其为抗体犯4(ATCC目录号PTA-8221)或者抗体犯4的 嵌合、镶饰或人源化形式或者与9E4特异性竞争结合的其片段，和/或针对a-突触核蛋白的 氨基酸残基118-126内的表位的嵌合、镶饰或人源化抗体，其中抗体W约Img/mL至约1 OOmg/ mL的浓度存在；（b)缓冲剂；（C)糖和/或聚醇;和(d)表面活性剂。在一些特定实施方案中，所 公开制剂的抗体包括轻链和重链，轻链具有包含SEQ ID NO: 29的氨基酸序列，重链具有包 含SEQ ID NO: 32的氨基酸序列，具有或不具有C-末端赖氨酸。抗体制剂可W是冻干的。例如，代表性冻干制剂可W包括：（a)抗体9E4(ATCC目录 号PTA-8221)的人源化形式或者其抗原结合片段；（b)组氨酸、巧樣酸盐或班巧酸盐；（C)海 藻糖、薦糖或者薦糖和甘露醇的混合物；W及(d)聚山梨醇醋20。冻干制剂在重构时抑可W 在约6至约7之间，例如重构时抑6.0或6.5。冻干制剂通常包含约40mg至约1000 mg抗体。冻 干制剂通常包含浓度在按重量计约0.005 %至约0.05 %范围内的聚山梨醇醋20。在重构后， 冻干制剂产生水溶液。例如，重构的水溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物制剂，其包含：(a)抗体9E4(ATCC目录号PTA‑8221)的嵌合、镶饰或人源化形式或者与9E4特异性竞争与抗原结合的其片段，其中所述抗体以约10mg/mL至约50mg/mL范围内的浓度存在；(b)以约10mM至约30mM范围内的浓度存在的柠檬酸盐缓冲剂或琥珀酸盐缓冲剂；(c)一种或更多种糖和多元醇(“糖/多元醇”)，其选自：(i)以约220mM至约260mM范围内的浓度存在的海藻糖，(ii)以约220mM至约260mM范围内的浓度存在的蔗糖，(iii)以及以约20mM至约40mM范围内的浓度存在的蔗糖和以约约200mM至约220mM范围内的浓度存在的甘露醇的混合物；以及(d)以按重量计约0.005％至约0.05％范围内的浓度存在的聚山梨醇酯20；其中所述制剂的特征在于pH在约5.5至约7的范围内。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·加里代尔，A·兰格，M·格伦德曼，
申请(专利权)人：普罗塞纳生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE