本发明专利技术涉及肺癌预后的生物标志物。本发明专利技术人通过分析来自多个国家的总计2738例肺癌的基因表达芯片(GEP)数据,采用统计学分析方法,从中筛选出95个肺癌预后特异性基因，其中有85个基因为首次报道与肺癌的生存概率及术后复发概率相关。对所述95个基因进一步进行单因素分析、多因素分析和生存曲线分析，最终更精确地筛选出有代表性的7个基因。经多个国家肺癌临床数据检验证明，这些特异性的基因标志物可非常有效地用于预测肺癌患者的生存和复发率，可据此将患者划分为低、中和高风险组。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及肺癌预后领域，主要是肺癌生存概率和术后复发概率预测。更具体地， 本专利技术设及用于肺癌预后的生物标志物及其用途。
技术介绍
根据世界最权威的医学杂志CA:ACancerJournalforClinicians(2013 ; 63:11-30)报道，美国2013年肿瘤新发病例高达166万，死于肿瘤的人数为58万。其中肺 癌的病死率排在第一位，每年有16万3千人死于肺癌，每年新发生的肺癌病例亦高达24 万6千。按美国3.1亿人口每年新发生的肺癌病例24万6千估算，中国13. 8亿人口每年 新发生的肺癌病例数应为109万5千。 《2012中国肿瘤登记年报》表明，中国每年新发癌症病例约312万，因癌症死亡超 过200万。中国人患病最多的癌症分别为肺癌、胃癌、直肠癌、肝癌、食管癌，死亡最多的癌 种亦是肺癌。过去30年间，肺癌死亡率在中国上升了 465 %，已取代肝癌成为中国首位恶性 肿瘤死亡原因。按中国13. 8亿人口发病率为51. 71每十万人计算，中国每年新发生的肺癌 病例数为71万4千。此数低于109万5千，有可能出现了部分漏诊，尤其在农村地区。 据世界卫生组织统计，2008年的癌症死亡人数高达760万（约占所有死亡人数的 13%)，其中肺癌（137万例死亡）亦排在第一位。 肺癌可分为小细胞性肺癌和非小细胞性肺癌。非小细胞性肺癌占全部肺癌的85% W上，包括腺癌（ADC),鱗状细胞癌（SCC)和大细胞肺癌化C)等。肺癌的发病与预后机制 复杂，设及多个基因与环境因素共同作用。其治疗方案通常包括手术，加术后化疗（ACT) 或放射治疗（ART)。但对不同患者采取何种方式更好，术后是否加化疗，医生缺乏有效的根 据。其后果是给很多患者带来了过度的不恰当的治疗，既增加了很多副作用，又增加了患 者不必要的额外的经济负担，尤其加速了部分肺癌患者的死亡。患者亦对其预后毫不知情。 非小细胞性肺癌患者的5年生存率平均不到20%。然而生存期差异很大，生存最 短的只有零个月，最长的则达180个月W上。只有用现代基因或基因表达检测技术才有可 能掲示其本质。在运个基因表达时代，预测肺癌生存期及肺癌的个性化治疗都迫切需要一 种经过广泛验证且容易操作的基因表达模型。 自2001发表第一篇有关非小细胞性肺癌的基因表达忍片（GE巧研究数据 度hattacharjee，A.etal.PNAS98,13790-13795,（2001))W来，14年来已经有许多项研究 提出了预测肺癌生存期的基因表达模型。运些基因表达模型少则一个基因，多则数百个基 因不等。绝大部分都是基于小样本或者局限于单一研究机构的数据，最终并不能在不同国 家不同数据中得到广泛验证。而且有相当一部分作者明明有10年W上的随访资料，却只比 较5年的生存期变化，运无疑会带来更大的偏差。
技术实现思路
针对现有技术存在的缺陷，本专利技术人收集了全世界9个国家和地区迄今为止14年 来公开发布的17大研究总计2738例肺癌的基因表达忍片（GE巧数据，采用最先进最科学 的分析计算方法，筛选肺癌预后相关的基因。因此，本专利技术的目的是提供用于对肺癌患者进 行预后和/或治疗监控的生物标志物，预测肺癌患者的生存率和术后复发概率，提高肺癌 患者的生存率和节约治疗费用。 在本专利技术的第一方面，提供了一种用于肺癌预后的多核巧酸集，所述多核巧酸集 包括编码W下蛋白质的多核巧酸中的一种或多种： Argonaute蛋白RISC催化组分4(AG04);错蛋白重复结构域11(ANK畑11);错蛋白 重复结构域40(ANKRD40);适配器相关蛋白复合物1，Σ1亚基（AP1S1);共济失调类似蛋白 I(ATXNIL);大脑表达，X连锁蛋白-5度EX5);联苯水解酶样蛋白（丝氨酸水解酶）度閒〇 ; 染色体盒同源蛋白8(CBX8) ;55kDa的中屯、体蛋白（CEP55);软骨素聚合因子（CHP巧；氯离 子通道5(CLIC5);脫抑素C(CST3);脫抑素A(脫抑蛋白A)(CSTA);组织蛋白酶B(CTSB); 组织蛋白酶D(CTSD) ;DEAH(天冬氨酸-谷氨酸-丙氨酸-组氨酸）盒多肤37值HX37); 化aJ/Hsp40同源物亚家族C成员27值NAJC27);蓬片段极性蛋白l(DVLl);上皮膜蛋白 2(EMP2);序列相似性111家庭蛋白，成员B(FAMlllB) ;Fc受体样蛋白（FO?L) ;Fc受体样蛋 白A(FCRLA);甲酯肤受体l(FPRl);胶原蛋白β(1-0)半乳糖转移酶1(化T25D1);胶原蛋白 0 (1-0)半乳糖转移酶（GLT25D2);鸟嚷岭核巧酸结合蛋白（G蛋白），q多肤（GNA曲；含有 糖基转移酶样结构域UGTDC1) ;GTP酶，非常大的干扰素诱导蛋白l(GVINl);组蛋白去乙酷 化酶4化DAC4);组蛋白去乙酷化酶5化DA巧）；135/155kDa的内着丝粒蛋白抗原（INCENP); 40kDa的肌醇多憐酸-5-憐酸酶（INPP5A);肌醇聚憐酸盐多激酶（IPMK);肌醇四憐酸激酶 ΙαΤΡΚΙ) ;1，4,5-Ξ憐酸肌醇1型受体（ITPR1);化ηB蛋白（JUNB) ;3-酬二氨神经銷氨 醇还原酶（邸SR);丙型肝炎病毒NS5A反式蛋白9(ΚΙΑΑ0101) ;Kru卵el样因子8化LF8); Kelch样家族成员6化LHL6);溶血憐脂酸受体l(LPARl);亮氨酸丰富重复化II相互作用蛋 白ULRRFIP1);有丝分裂阻滞缺陷2样蛋白1 ;MRWL结构域包含蛋白3(MARVELD3);赖氨 酸特异性甲基转移酶2A(MLL);髓銷零样蛋白l(MPZLl);肌球蛋白调节轻链相互作用蛋白 (MYLI巧；Myozeninl蛋白（MY0Z1);非平滑肌细胞浓缩复合体1亚单位G(NCAPG);核受体共 激活因子2(NC0A2);核受体共激活因子3(NC0A3) ;NIPA样结构域包含蛋白3(NPAL3);骨质 疏松症相关跨膜蛋白l(OSTMl);肌丙酬酸激酶（PKM2);原胶原赖氨酸，2-酬戊二酸5-双加 氧酶2任L0D2);原胶原赖氨酸，2-酬戊二酸5-双加氧酶3任L0D3);蛋白憐酸酶1，调节亚 基15A(PPP1R15A);蛋白憐酸酶4,催化亚基（PPP4C);刺痒同源蛋白2(果蛹）（PRICKLE2); 前列腺素还原酶UPTGR1);酪氨酸蛋白憐酸酶，非受体类型5(纹状体-富集的HPTPN5); RalGEF与PH域和甜3结合基序蛋白2 (RALGPS2) ;RNA结合基序蛋白12B(RBM12B) ;RNA结 合基序蛋白17(RBM17) ;G蛋白的调节信号2(RGS2) ;G蛋白的调节信号lO(RGSlO) ;G蛋白 的调节信号19(RGS19) ;RIC8鸟嚷岭核巧酸交换因子MRIC8A);受体灯NFRS巧-相互作用 丝氨酸-苏氨酸激酶URIPK1); 无名指蛋白166(RNF166);色素性视网膜炎蛋白2狂连锁隐性）（RP2) ;RUN和FYVE 结构域包含蛋白3 (RUFY3);林-12样3 (线虫）S化-1抑制子（S化1L3) ;SH2结构域包含蛋 白1B(SH2D1B);溶质载体家族7(氨基酸转运轻链，L系列），成员8(化口A8);脾本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于肺癌预后的多核苷酸集，其特征在于，所述多核苷酸集包括编码以下蛋白质的多核苷酸中的一种或多种：Argonaute蛋白RISC催化组分4；锚蛋白重复结构域11；锚蛋白重复结构域40；适配器相关蛋白复合物1Σ1亚基；共济失调类似蛋白1；大脑表达X连锁蛋白‑5；联苯水解酶样蛋白；染色体盒同源蛋白8；55kDa的中心体蛋白；软骨素聚合因子；氯离子通道5；胱抑素C；胱抑素A；组织蛋白酶B；组织蛋白酶D；DEAH盒多肽37；DnaJ/Hsp40同源物亚家族C成员27；蓬片段极性蛋白1；上皮膜蛋白2；序列相似性111家庭蛋白成员B；Fc受体样蛋白；Fc受体样蛋白A；甲酰肽受体1；胶原蛋白β(1‑O)半乳糖转移酶1；胶原蛋白β(1‑O)半乳糖转移酶；鸟嘌呤核苷酸结合蛋白q多肽；含有糖基转移酶样结构域1；GTP酶，非常大的干扰素诱导蛋白1；组蛋白去乙酰化酶4；组蛋白去乙酰化酶5；135/155kDa的内着丝粒蛋白抗原；40kDa的肌醇多磷酸‑5‑磷酸酶；肌醇聚磷酸盐多激酶；肌醇四磷酸激酶1；1,4,5‑三磷酸肌醇1型受体；Jun B蛋白；3‑酮二氢神经鞘氨醇还原酶；丙型肝炎病毒NS5A反式蛋白9；Kruppel样因子8；Kelch样家族成员6；溶血磷脂酸受体1；亮氨酸丰富重复FLII相互作用蛋白1；有丝分裂阻滞缺陷2样蛋白1；MARVEL结构域包含蛋白3；赖氨酸特异性甲基转移酶2A；髓鞘零样蛋白1；肌球蛋白调节轻链相互作用蛋白；Myozenin1蛋白；非平滑肌细胞浓缩复合体1亚单位G；核受体共激活因子2；核受体共激活因子3；NIPA样结构域包含蛋白3；骨质疏松症相关跨膜蛋白1；肌丙酮酸激酶；原胶原赖氨酸，2‑酮戊二酸5‑双加氧酶2；原胶原赖氨酸，2‑酮戊二酸5‑双加氧酶；蛋白磷酸酶1，调节亚基15A；蛋白磷酸酶4，催化亚基；刺痒同源蛋白2；前列腺素还原酶1；酪氨酸蛋白磷酸酶，非受体类型5；Ral GEF与PH域和SH3结合基序蛋白2；RNA结合基序蛋白12B；RNA结合基序蛋白17；G蛋白的调节信号2；G蛋白的调节信号10；G蛋白的调节信号19；RIC8鸟嘌呤核苷酸交换因子A；TNFRSF受体相互作用丝氨酸‑苏氨酸激酶1；无名指蛋白166；色素性视网膜炎蛋白2；RUN和FYVE结构域包含蛋白3；林‑12样3SEL‑1抑制子；SH2结构域包含蛋白1B；溶质载体家族7成员8；脾病灶形成病毒前病毒基因整合原癌基因1蛋白；血影α非红细胞1型蛋白；转录适配器3；T‑箱子21；THAP结构域包含蛋白8；Aly/REF输出因子；跨膜emp24蛋白运输结构域包含蛋白4；三方结合基序包含蛋白28；泛素结合酶E2O；空泡蛋白分选37同源结构D；锌指蛋白331。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈铁华，陈潞铭，凌静，
申请(专利权)人：陈铁华，陈潞铭，凌静，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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