本文提供了用于治疗或预防癌症的方法，其包括给予患有癌症的患者有效量的TOR激酶抑制剂和有效量的免疫调节药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含TOR激酶抑制剂和IMID化合物的联合疗法用于治疗癌症本申请要求于2013年4月17日提交的第61/813,094号美国临时申请案和于2013年11月26日提交的第61/908,859号美国临时申请案的权益，将其全部内容以引用方式并入本文。1.
本文提供了用于治疗或预防癌症的方法，包括向患有癌症的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂和有效量的免疫调节药物。2.专利技术背景异常蛋白磷酸化和疾病的原因或结果之间的关系已知超过20年。因此，蛋白激酶已成为非常重要的一组药物靶标。参见Cohen,Nature,1:309-315(2002)。各种蛋白激酶抑制剂已在临床上用于治疗各种疾病，如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001),ProteinKinaseInhibitorsfortheTreatmentofDisease:ThePromiseandtheProblems,HandbookofExperimentalPharmacology,SpringerBerlinHeidelberg,167(2005)。蛋白激酶是催化蛋白磷酸化并在细胞信号转导中起关键作用的大型且多样化的酶家族。蛋白激酶可以根据其靶蛋白产生正或负调节作用。蛋白激酶参与调节细胞功能的特定信号转导通路，例如但不限于，新陈代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡和血管生成。细胞信号转导的机能障碍与许多疾病相关，其中最具特征的包括癌症和糖尿病。细胞因子对信号转导的调节以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的关系已得到充分证明。类似地，已证实了糖尿病与相关病症之间的关系和蛋白激酶的去调节水平。参见例如，Sridhar等人PharmaceuticalResearch,17(11):1345-1353(2000)。病毒感染和与其相关的病症也与蛋白激酶的调节有关。Park等人，Cell101(7):777-787(2000)。由于蛋白激酶调节几乎每个细胞过程，包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，因此，它们是用于多种疾病状态的治疗性干预的有吸引力的靶标。例如，其中蛋白激酶起关键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病病症，例如但不限于癌症、炎性疾病、异常血管生成及与其相关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖和疼痛有关的细胞过程。蛋白激酶已成为用于治疗癌症的有吸引力的靶标。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。已提出蛋白激酶参与人类恶性肿瘤的发展可以通过以下方式发生：(1)基因组重排(例如，慢性髓性白血病中的BCR-ABL)，(2)产生组成性活性激酶活性的突变，如急性髓性白血病和胃肠道肿瘤，(3)由原癌基因的活化或肿瘤抑制功能丧失导致的激酶活性的去调节，如在具有致癌RAS的癌症中，(4)由于过表达导致的激酶活性的去调节，如在EGFR的情况下和(5)可以促进瘤表型的发展和维持的生长因子的异位表达。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。阐明蛋白激酶通路的复杂性以及各种蛋白激酶和激酶通路之间的关系和相互作用的复杂性凸显开发能够充当对多种激酶或多种激酶通路具有有益活性的蛋白激酶调节剂、调控剂或抑制剂的药剂的重要性。因此，仍需要新的激酶调节剂。称为mTOR(哺乳动物的雷帕霉素靶标)的蛋白质，也称为FRAP、RAFTI或RAPT1，是2549个氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，其已显示为在调节细胞生长和增殖的mTOR/PI3K/Akt通路中最关键的蛋白质之一。Georgakis和YounesExpertRev.AnticancerTher.6(1):131-140(2006)。mTOR存在于两种复合物mTORC1和mTORC2中。mTORC1对雷帕霉素类似物(如替西罗莫司或依维莫司)敏感，而mTORC2主要是雷帕霉素不敏感的。显著地，雷帕霉素不是TOR激酶抑制剂。几种mTOR抑制剂已经或正在针对癌症治疗的临床试验中接受评价。替西罗莫司在2007年被批准用于肾细胞癌，而西罗莫司在1999年被批准用于预防肾移植排斥。依维莫司在2009年被批准用于使用血管内皮生长因子受体抑制剂时进展的肾细胞癌患者，在2010年被批准用于需要治疗但不是手术切除候选者的患者的与结节性硬化症(TS)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)，并且在2011年被批准用于患有不可切除的、局部晚期或转移性疾病的患者的渐进性胰源性神经内分泌肿瘤(PNET)。仍需要抑制mTORC1和mTORC2复合物两者的TOR激酶抑制剂。DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)是参与DNA双链断裂(DSB)的修复的丝氨酸/苏氨酸激酶。认为DSB是最致命的DNA损伤且内源性发生或响应电离辐射和化学治疗发生(综述见Jackson,S.P.,Bartek,J.TheDNA-damageresponseinhumanbiologyanddisease.NatureRev2009；461:1071-1078)。如果不修复，DSB将导致细胞周期停止和/或细胞死亡(Hoeijmakers,J.H.J.Genomemaintenancemechanismsforpreventingcancer.Nature2001；411:366-374；vanGent,D.C.,Hoeijmakers,J.H.,Kanaar,R.ChromosomalstabilityandtheDNAdouble-strandedbreakconnection.NatRevGenet2001；2:196-206)。为响应该损害，细胞已形成复杂机制来修复这样的断裂，并且这些机制可以形成治疗抗性的基础。存在两条用于修复DSB的主要通路，非同源末端连接(NHEJ)及同源重组(HR)。NHEJ使DNA的断裂末端集合在一起并在不参照第二模板的情况下使其再结合(Collis,S.J.,DeWeese,T.L.,JeggoP.A.,Parker,A.R.ThelifeanddeathofDNA-PK.Oncogene2005；24:949-961)。相反地，HR依赖于提供介导可靠修复的模板的姐妹染色单体的接近度(Takata,M.,Sasaki,M.S.,Sonoda,E.,Morrison,C.,Hashimoto,M.,Utsumi,H.,等人Homologousrecombinationandnon-homologousend-joiningpathwaysofDNAdouble-strandbreakrepairhaveoverlappingrolesinthemaintenanceofchromosomalintegrityinvertebratecells.EMBOJ1998；17:5497-5508；Haber,J.E.Partnersandpathwaysrepairingadouble-strandbreak.TrendsGenet2000；16:259-264)。NHEJ修复大多数DSB。在NHEJ中，DSB被本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗癌症的方法，包括向患有癌症的患者给予与有效量的免疫调节药物联用的有效量的TOR激酶抑制剂，其中所述TOR激酶抑制剂为式(I)化合物：及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢物、同位素体和前药，其中：R1为取代或未取代的C1‑8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、或取代或未取代的杂环基烷基；R2为H、取代或未取代的C1‑8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基、或取代或未取代的环烷基烷基；R3为H或取代或未取代的C1‑8烷基，条件是，所述TOR激酶抑制剂不是7‑(4‑羟基苯基)‑1‑(3‑甲氧基苄基)‑3,4‑二氢吡嗪并[2,3‑b]吡嗪‑2(1H)‑酮。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.17 US 61/813,094;2013.11.26 US 61/908,8591.7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、包合物、立体异构体、互变异构体或同位素体和泊马度胺的组合在制备用于治疗患者中多发性骨髓瘤的药物中的用途，其中7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、包合物、立体异构体、互变异构体或同位素体与泊马度胺的摩尔比为1:1；或7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、包合物、立体异构体、互变异构体或同位素体和来那度胺的组合在制备用于治疗患者中多发性骨髓瘤的药物中的用途，其中7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、包合物、立...
【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼娅·洛佩兹吉罗纳，克里斯汀·梅·海格，拉杰什·乔普拉，
申请(专利权)人：西格诺药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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