本发明专利技术涉及生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含共聚物骨架、多条共价连接至所述骨架的侧链和多个可分离地连接至所述骨架的铂化合物。本发明专利技术还涉及二羰基-脂质化合物，其中铂化合物可分离地连接至所述二羰基化合物。本发明专利技术还涉及治疗癌症或癌症转移的方法。所述方法包括：选择需要治疗癌症或癌症转移的受试者；并给予所述受试者有效量的任意本发明专利技术的纳米颗粒、化合物或组合物。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】纳米级钻化合物及其使用方法 本申请是申请日为2010年2月4日、专利技术名称为"纳米级销化合物及其使用方法" 的申请号为201080015384. 4的专利申请的分案申请。[000引相关申请[000引根据35USC. § 119 (e)，本申请要求2009年2月4日提交的美国临时申请No. 61/149, 725和2009年9月4日提交的美国临时申请No. 61/240, 007的优先权，并将运 两个临时申请的内容W引用的方式整体引入本文。 政府支持本申请的主题是在D巧artment of Defense Rra of Hope Scholar基金 W81XWH-07-1-0482和Department of Defense化Stdoctoral基金W81XWH-09-1-0728的支 持下做出的。美国政府对本专利技术享有一定的权利。
本专利技术设及生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含共聚物骨架、多 条共价连接至所述骨架的侧链和多个可分离地连接至所述骨架的销化合物。
技术介绍
在美国，癌症是第二大死亡原因，在2008年估计有1，444, 180例新增病例和 565, 650例死亡病例。用于标准化疗中的细胞毒性剂非特异性地祀向所有正在分裂的细胞， 导致了剂量限制性毒性。迫切需要开发出更加特异性地针对肿瘤作为目标的新策略。 纳米载体（nanovector)的应用拥有通过特异性地祀向肿瘤来革新癌症化疗的潜 力。许多聚合物纳米载体目前正处于开发中或处于临床中，并且正显著地改变活性剂的药 效学曲线和药代动力学曲线。然而，运些聚合物结构中的大多数降低了缀合活性剂的效能， 其依赖于增加向肿瘤内的摄入量来提高治疗指数。 顺销是用于大多数类型癌症的化疗疗法的支柱性药物之一化elland L^e resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nat Rev Cancer. 2007 Aug ; 7(8) :573-84)。然而，由于严重的肾毒性，它的应用受剂量限制。此外，作为多种癌症的一 线疗法，顺销的纳米载体制剂一直是一个挑战。
技术实现思路
本文报道的是基于销的化疗药物（如顺销和奥沙利销）的聚合物结构的合理化设 计，该设计使得能自组装形成纳米颗粒。所述纳米颗粒保持着活性剂的功效；并且相比于顺 销或奥沙利销或卡销，该纳米颗粒在对荷瘤小鼠静脉给药时显示出增强的抗肿瘤效果和降 低的全身性毒性与肾毒性。利用运种通过纳米技术实现的、顺销或奥沙利销的治疗指数的 提高，可W在多种类型癌症的临床管理中使用纳米销酸盐（Platinate)。 本专利技术设及生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含共聚物骨架、多 条共价连接至所述骨架的侧链和多个可分离地连接至所述骨架的销化合物。通常，所述销 化合物通过与所述侧链的连接而可分离地连接至骨架。在某些实施方式中，所述销化合物 通过至少一个配位键连接至所述侧链。 本专利技术另一方面设及包含聚马来酸（PMA)、如聚（异下締-alt-马来酸）（PIM)骨 架的、生物相容的缀合聚合物纳米颗粒。所述骨架由25-50个单体组成。所述聚合物纳米 颗粒还包含多条共价连接至所述骨架的PEG侧链，所述PEG侧链的分子量为200-3000道尔 顿。所述PEG侧链的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的50%-100% (含端值）。所 述聚合物纳米颗粒还包含多个可分离地连接至所述骨架的顺销或奥沙利销的侧基。所述顺 销侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的25% -75% (含端值）。 本专利技术另一方面设及包含聚（异下締-alt-马来酸）骨架的、生物相容的缀合聚 合物纳米颗粒。所述骨架由大约40个单体组成。所述聚合物纳米颗粒还包含多条共价连 接至所述骨架的PEG侧链。所述PEG侧链的分子量为约2000道尔顿。所述PEG侧链的数 目高于所述聚合物骨架的单体单元的90 %。所述聚合物纳米颗粒还包含多个可分离地连接 至骨架的顺销或奥沙利销的侧基。所包含的顺销或奥沙利销侧基的数目为所述聚合物骨架 的单体单元数目的25 % -75 %。 本专利技术另一方面设及包含聚（异下締-alt-马来酸）骨架的、生物相容的缀合 聚合物纳米颗粒。所述骨架由25-50个单体组成。所述聚合物纳米颗粒还包含多条共价 连接至所述骨架的葡糖胺侧链。所述葡糖胺侧链的数目为所述聚合物骨架的单体单元的 50%-100% (含端值）。所述聚合物纳米颗粒还包含多个可分离地连接至所述骨架的顺销 或奥沙利销的侧基。所述顺销或奥沙利销侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的 25% -75% (含端值）。 本专利技术另一方面设及包含聚（异下締-alt-马来酸）骨架的、生物相容的缀合聚 合物纳米颗粒。所述骨架由25-50个单体组成。所述聚合物纳米颗粒还包含多条共价连接 至所述骨架的葡糖胺侧链。所包含的葡糖胺侧链的数目高于所述聚合物骨架的单体单元的 75%。所述聚合物纳米颗粒还包含多个可分离地连接至骨架的顺销或奥沙利销的侧基。所 述顺销或奥沙利销侧基的数目为所述聚合物骨架的单体单元数目的25 % -75 % (含端值）。 本专利技术另一方面设及簇酸-销（II) (Pt(II))络合物缀合纳米颗粒，所述纳米颗粒 包含簇酸-(Pt(II))络合物和多条脂质-聚合物链。所述簇酸-顺销/奥沙利销络合物的 簇酸部分共价连接至所述脂质-聚合物链。 本专利技术另一方面设及包含多个如本文权利要求所述纳米颗粒的囊泡（vesicle)、 胶团（micelle)或脂质体化合物/复合体（liposomecompound)。 本专利技术另一方面设及包含本文所述纳米颗粒或化合物中的任一种及药学上可接 受的载体的药物组合物。 本专利技术另一方面设及治疗癌症或癌症转移（metastasis)的方法。所述方法包括： 选择需要治疗癌症或癌症转移的受试者；并向所述受试者给予有效量的本文所述的纳米颗 粒、化合物或组合物中任一种。【附图说明】 图IA显示出PMA-顺销的合成图示。图IB显示出当使用DLS或TEM测定时，每个 聚合物上加载不同数目的顺销影响纳米颗粒的尺寸。图IC还给出了聚异下締马来酸载体 (PIM)2和缀合物（PIM-CISPLATIN)e的细胞毒性研究的图。[002。 图2显示出将PMA用邸A进行衍生的图示。衍生后的聚合物被用于合成顺销络合 物。该图显示出在解育（incubation)48小时后，不同的处理方式对LLC活力的影响。 图3显示出PMA-GA-顺销的合成图示。在48小时的时间段内用顺销进行络合。由 DLS测定可见，运使得形成尺寸范围为IOOnm左右的纳米颗粒。图5A-5F为线形图（图5A和图5B)和柱状图（图5C-5F)，运些图显示出游离顺销 和纳米颗粒顺销在路易斯肺癌模型中的功效和毒性曲线。通过对C57/BL6小鼠注射LLC细 胞诱发肿瘤。图中显示出随着处理时间的推移，各处理方式对肿瘤体积（图5A)和体重（图 5B)的影响。对动物给药=次（由X轴上的箭头示出）。示出的数据为平均值+标准差， n= 4-8。图5C显示出不同处理组间的血细胞计数。图中还显示出处理对肾脏（图抓）和 脾脏（图祀）的器官重量（作为肾毒性和血液毒性的标本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种生物相容的缀合聚合物纳米颗粒，所述纳米颗粒包含：共聚物骨架；多条共价连接至所述骨架的侧链；和多个可分离地连接至所述侧链的铂化合物。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：希莱蒂塔亚·森古普塔，阿贝海曼尤·帕拉斯凯尔，希瓦尼·索尼，苏迪普塔·巴苏，波洛米·森古普塔，
申请(专利权)人：布里格姆及妇女医院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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