本发明专利技术提供一种与软骨组织的粘附性增强的自组装凝胶组合物。阳离子试剂与普遍视为安全(generally regarded as safe，GRAS)的低分子量(<2,500Da)胶凝剂共同自组装，从而形成可以囊封一种或多种用于受控释放的治疗剂的均匀自支撑式凝胶。与仅来自单独胶凝剂的自组装凝胶相比，该组合物与结缔组织(例如软骨)粘附的程度更大并且时间更长。该组合物用于特异性靶向结缔组织并且递送一种或多种用于受控释放的治疗剂、预防剂或诊断剂以改善给药功效。预防剂或诊断剂以改善给药功效。
【技术实现步骤摘要】
用于向软骨中受控递送被囊封的药剂的二元自组装凝胶
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2016年5月6日提交的美国临时申请第62/332,664号的权益和优先权，该申请特此以全文引用的方式并入本文中。
[0003]关于联邦政府资助的研究或研发的声明
[0004]本专利技术是在政府支持下在由国防部(Department of Defense)授予的授权号W81XWH
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0229下进行的。政府拥有本专利技术的某些权利。
[0005]所公开的技术大体上处于受控药物递送的领域，并且更确切地说，涉及用于软骨修复的可注射粘附性水凝胶。
技术介绍
[0006]软骨(透明软骨或关节软骨)是包覆关节内骨表面以及形成其它润滑形强表面的3
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5mm薄组织。其提供在理想情况下持续一生的极低摩擦力关节连接。软骨可能因急性伤害或随时间退化而受损伤。举例来说，骨关节炎(osteoarthritis，OA)是导致软骨薄化和进行性关节损伤的关节病症。接近40％超过45岁的美国人具有一定程度的膝OA，并且预期所述数目随着人口老化而增长。关节软骨的局部病变可能发展成更广泛的软骨破坏和致残性关节炎。关节软骨固有的愈合能力有限。出于这一原因，这些病变的骨科控制仍是骨科医生和患者的长期问题。由于仅在美国就有数百万人受到软骨损伤影响的事实，强调治疗软骨伤害的重要性(Praemer A等人,《美国骨外科医师学会(American Academy of Orthopaedic Surgeons)》1999第34
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9页)。
[0007]取决于软骨缺损的大小和位置，执行用于软骨修复的各种外科手术程序，包括清创术、磨损关节造形术、轻微骨折手术、骨软骨自体移植物移植、骨软骨同种异体移植物移植以及自体软骨细胞植入(Browne J E等人,《临床骨科与相关研究(Clinical Orthopaedics and Related Research)》2005；436:237
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245；Magnussen RA等人,《临床骨科与相关研究》2008；466:952
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96)。
[0008]然而，修复正常软骨表面并改善其与周围正常关节软骨的整合具有高度挑战性。研究已经展示，向缺损中植入全功能性软骨(如骨软骨自体移植物和同种异体移植物)常常引起与周围软骨组织的整合不佳(Hunziker EB.《骨关节炎与软骨(Osteoarthritis Cartilage)》.2002；10:432
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463)。先前的生物材料植入物未能成功用于临床和临床前研究，这是由于如在体内使用刚性材料时常发现的，整合不佳并且促进骨骼和纤维组织生长而非透明软骨生长(Custers RJ等人,《美国骨与关节外科杂志(J Bone Joint Surg Am)》.2009；91:900
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910)。
[0009]因此，本专利技术的一个目标是提供一种用于与软骨组织良好粘附和整合并且受控递送治疗剂的生物相容性凝胶组合物。
[0010]本专利技术的另一个目标是提供一种治疗和预防软骨损伤的方法。
技术实现思路
[0011]本专利技术提供一种与软骨组织的粘附性增强的自组装凝胶组合物。取决于用以形成凝胶的主要溶剂组分或在溶剂去除和/或纯化之后存在的主要溶剂组分，凝胶组合物可以是水凝胶或有机凝胶，优选地，自组装水凝胶由小于2,500Da的低分子量普遍认为安全(generally recognized as safe，GRAS)的两亲胶凝剂和赋予与结缔组织的粘附能力的阳离子试剂，在任选地囊封一种或多种治疗剂、预防剂和诊断剂的情况下，在水性或基本上水性的介质中共同自组装来进行制备。替代性地，阳离子试剂可以与GRAS两亲胶凝剂相互作用或缔合，或包覆由GRAS两亲胶凝剂形成的已组装凝胶，以赋予软骨粘附性和靶向能力。
[0012]在第一实施例中，通过混合和任选地加热以确保完全溶解，将GRAS两亲胶凝剂、赋予软骨粘附能力的阳离子试剂以及任选地治疗剂、预防剂和/或诊断剂溶解于包括水(或水性缓冲液或盐溶液)和水可混溶性有机溶剂的共溶剂介质中。在第二实施例中，首先将GRAS两亲胶凝剂溶解于有机溶剂中以形成具有胶凝剂作为溶质的溶液(称为“胶凝剂溶液”)。也将赋予软骨粘附能力的阳离子试剂和任选地治疗剂、预防剂和/或诊断剂溶解于胶凝剂溶液中。接着将任选地含有治疗剂、预防剂和/或诊断剂的水溶液(如纯水或水性缓冲液或盐溶液)与胶凝剂溶液混合以形成液体凝胶溶液。在任一实施例中，将凝胶溶液加热到一定温度(一般低于所用液体溶剂中任一种的沸点)持续足够时间，后接冷却，得到在室温(约℃)或体温(约37度)下针对倒置稳定的粘稠均匀凝胶。
[0013]组分的完全溶解对于形成自支撑式(例如尤其在倒置时阻流(flow resisting))的均匀凝胶而言是关键的，该自支撑式均匀凝胶不同于不均匀胶凝(例如凝胶在具有非胶凝部分的混合物中的凝块，或沉淀)。选择溶剂、pH值和/或盐以有效使组分溶解成均匀溶液。在形成凝胶后，去除过量溶剂以产生药学上可接受的水凝胶。
[0014]合适的胶凝用两亲性化合物由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)普遍认为安全(GRAS)。示例性胶凝剂是酶可裂解的普遍认为安全(GRAS)的化合物，如烷酸抗坏血酸酯、脱水山梨糖醇烷酸酯、三甘油单烷酸酯、蔗糖烷酸酯、甘胆酸以及其组合。为了形成均匀的自支撑式凝胶，GRAS两亲胶凝剂通常以大于3、4、5、6、7、8、9或10wt/vol％包括在用于胶凝的液体介质中。
[0015]与不具有该阳离子试剂的对照凝胶相比，阳离子试剂一般与一种或多种软骨组分静电相互作用并且增强粘稠均匀凝胶与软骨的粘附性。阳离子试剂与胶凝剂共同自组装，即，形成均匀凝胶的薄层状、囊泡状或纳米纤维状微观结构。合适的阳离子试剂包括含胺的磷脂，如1,2
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二油酰基
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三甲基铵丙烷(1,2
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dioleoyl
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trimethylammonium propane，DOTAP)和1,2
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二油基氧基
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三甲基铵丙烷氯化物(1,2
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dioleyloxy
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trimethylammonium propane chloride，DOTMA)；以及带正电的生物相容性分子，如壳聚糖、羧甲基壳聚糖和其它壳聚糖衍生物。为了赋予与结缔组织的粘附能力，阳离子试剂在含有GRAS两亲胶凝剂和阳离子试剂的组合质量中一般大于10、11、12、13、14、15、20或25重量％。阳离子试剂与GRAS两亲胶凝剂的质量比优选地是至少1:9或大于1:9，例如1.5:8.5、2:8、2.5:7.5、3:7或更大。
[0016]自组装凝胶组合物与结本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种与软骨组织粘附的凝胶组合物，其包含分子量小于2,500Da的两亲性胶凝剂和阳离子试剂，其中所述胶凝剂和所述阳离子试剂共同自组装或缔合以在加热到溶解并冷却到室温之后形成粘稠均匀凝胶，其中所述粘稠均匀凝胶针对倒置稳定，并且其中所述凝胶组合物与软骨组织粘附。2.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其中所述阳离子试剂以大于10干重％的量存在于所述分子量小于2,500Da的两亲性胶凝剂和所述阳离子试剂的组合质量中。3.根据权利要求2所述的凝胶组合物，其中所述阳离子试剂是每毫升所述凝胶组合物至少0.08mg。4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的凝胶组合物，其中所述胶凝剂、所述阳离子试剂或两者的化合物由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)认可为普遍认为安全(generally recogni zed as safe，GRAS)的化合物。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的凝胶组合物，其中所述胶凝剂是选自由以下组成的群组的酶可裂解的普遍认为安全(GRAS)的化合物：烷酸抗坏血酸酯、脱水山梨糖醇烷酸酯、三甘油单烷酸酯、蔗糖烷酸酯、甘胆酸以及其组合。6.根据权利要求5所述的凝胶组合物，其中所述胶凝剂选自由以下组成的群组：棕榈酸抗坏血酸酯、三甘油单硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯以及蔗糖硬脂酸酯。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的凝胶组合物，其中与不具有所述阳离子试剂的对照凝胶组合物相比，所述阳离子试剂与一种或多种软骨组分静电相互作用或缔合以...
【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：布里格姆及妇女医院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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