本发明专利技术公开了一类离去基团含有氨基、烷胺基的丙二酸衍生物的铂类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及含有以上化合物的药物组合物。本发明专利技术还公开了以上化合物在治疗细胞增殖性疾病，特别是治疗癌症中的用途。本发明专利技术铂类化合物具有高的水中溶解度，毒副作用低。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗细胞增殖性疾病的钼类化合物，特别涉及一类离去基团含有氨基、烷胺基的丙二酸衍生物的钼类化合物、制备方法及其应用。
技术介绍
癌症(恶性肿瘤)是目前威胁人类生命的最主要的疾病之一。近年来肿瘤的发病率和死亡率急剧上升，世界卫生组织曾披露的肿瘤发展趋势表明，从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1000万以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人，全世界每年约有700万人死于各种肿瘤，2001年世界肿瘤发病率和死亡率比1990年上升了 22%，是仅次于心脑血管疾病的第2大死因，最常见的癌症是肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食道癌和膀胱癌。第十届全国临床肿瘤学大会公布2006年我国各项肿瘤 的发病情况及死亡率等权威调查数据显示，2006年中国癌症死亡人数300万，每年约有212万名新增肿瘤患者。在恶性肿瘤死亡率中，肺癌列恶性肿瘤第一位。专家预计，到2020年，死亡人数将超过400万；到2025年，肿瘤将成为全球死亡人数的第一大病因。临床上治疗肿瘤主要有手术、放疗和药物化疗三种途径，抗肿瘤药物是应用最普遍的治疗方式，2008年全球抗肿瘤药物市场销售额为480亿美元。目前临床上抗肿瘤药物主要分为烷化剂、抗代谢药、金属钼类、植物生物碱和其它天然药、细胞毒素类抗生素等几大类。钼类抗肿瘤药是一类最重要的抗肿瘤药物，是20世纪60年代首先开发的抗肿瘤药。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物的重要区别是，其作用机制独特，抗肿瘤的选择性好。其主要作用靶点为DNA，交链于DNA链间及链内，形成钼络合物 DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合，属周期非特异性药。现已相继成功开发了顺式-二氯二氨合钼即顺钼(Cisplatin)、顺式-I, I-环丁二羧酸二氨合钼即卡钼(Carboplatin)、顺式-乙醇酸-二氨合钼即奈达钼(Nedaplatin)、草酸-(反式-L-I，2-环己二胺)合钼即奥沙利钼(Oxaliplatin)、顺式-(双齿)钼即舒钼(Sunpla)和1，2 二氨甲基-环丁烷-乳酸合钼即洛钼(Lobaplatin)等，钼类抗肿瘤药具有抗肿瘤谱广、作用强等特点，而且钼类抗肿瘤药还与其它抗肿瘤药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的抑制率，而且扩大了抗肿瘤谱，由此巩固了钼类抗肿瘤药在临床治疗中的地位。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺钼在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中有70% 80%以钼为主或有钼类药物参加配伍。但目前钼类抗肿瘤药物存在毒性较大，如骨髓抑制、肾脏毒性、神经损伤等，溶解度不好、抗癌谱相对较窄、以及耐药性等缺点。因此，设计和合成新型的钼类抗肿瘤药物仍是现在抗癌药研究的主要方向之一(M A Jakuper, M. Galanski, B. K. Keppler.Tumour-inhibiting platinum complexes-state of art and future perspectives,Rev.Physiol Biochem Pharmacol，2003，146，1-53) 近两年为减少钼类化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，以及提高钼类化合物的水溶性，人们进行了大量的研究。例如顺钼的溶解度为2.65mg/ml，后来的奥沙利钼的溶解度为7. 9mg/ml，卡钼的的溶解度为17. 8mg/ml，铭钼的的溶解度为27mg/ml，而且奥沙利钼和卡钼等的毒副作用与顺钼比较有所降低，不足的是以上所谓水溶性钼类化合物的溶解度仍然处于微溶或略溶之间。Murray A. Plan等制备了钼类化合物的醇钠盐，体外有效地提高了溶解度(US4322362A)，但其化合物必须在pHIO以上的条件下才能溶解，而且毒性问题也未得到有效解决。Giulia C等也制备了一系列钼化合物，然而这些化合物的溶解度还是未能得到明显改善(Chem Med Chem, 2009,4 (10),1677-1685)。W02006091790A1也公开了具有特定结构的一系列钼化合物，但同样未能成功解决溶解度问题和毒性问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一类用于治疗增殖性疾病，特别是化合物结构中的离去基团含有氨 基、烷胺基的丙二酸衍生物的钼类化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或其前体药物，与现有技术的抗肿瘤钼类相比，其溶解度有了极大的改善，毒副作用明显降低，产生了意想不到的技术效果。该类化合物的结构如式A所示权利要求1.式A所示化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体或前体，2.根据权利要求I的钼化合物，其结构如式B所示3.根据权利要求I或2的钼化合物，其中R1和R2独立选自氢、甲基、乙基或丙基；R3为乙基或丙基；R4和R5为氢。4.根据权利要求I的钼化合物，其结构如式C所示5.根据权利要求4的钼化合物，具有以下结构6.根据权利要求I的化合物其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体或前体，其中化合物选自 化合物I :2-(2-甲胺乙烷基)_丙二酸·顺式二氨基络钼(II)； 化合物2 :2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络钼(II)； 化合物3 :2_(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸 顺式二氨基络钼(II)； 化合物4 :2_(3-氨基丙烷基)-丙二酸 顺式二氨基络钼(II)； 化合物5 :2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络钼(II)； 化合物6 :2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络钼(II)； 化合物7 :2-(2-二正丙胺乙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络钼(II)； 化合物8 :2-(3-二正丙胺丙烷基)-丙二酸·顺式二氨基络钼(II)； 化合物9 :2-(2-氨基乙烧基)-丙二酸·顺式-(1，2-反式-环己二胺)合钼(II)； 化合物10 :2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸 顺式-(1，2_反式-环己二胺)合钼(II)； 化合物11 :2-(3-二甲胺丙烷基)-丙二酸 顺式-(1，2_反式-环己二胺)合钼(II)； 化合物12 :2-(2-乙胺乙烧基)-丙二酸 顺式-(1,2-反式-环己二胺)合钼(II)；化合物13 :2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸 顺式-(1，2-反式-环己二胺)合钼(II)；化合物14:2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸 顺式-(1，2_反式-环己二胺)合钼(II)；化合物15 :2-(2- 二正丙胺乙烷基)_丙二酸·顺式-(1，2_反式-环己二胺)合钼(II); 化合物16 :2-(3- 二正丙胺丙烷基)_丙二酸·顺式-(1，2_反式-环己二胺)合钼(II); 化合物17 :2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸 顺式-(1，2_反式-环戊二胺)合钼(II)； 化合物18 :2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸 顺式-(1，2_反式-环丁二胺)合钼(II)； 化合物19 :2-(3-二乙胺丙烷基)-丙二酸 顺式-(1，2_反式-环丙二胺)合钼(II)； 化合物20 :2-(2-二甲胺乙烷基)-丙二酸 顺式-1，2-乙二胺合钼(II)； 化合物21 :2-(2-二乙胺乙烷基)-丙二酸 顺式-1，3-丙二胺合钼(I本文档来自技高网...
【技术保护点】
式A所示化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体或前体，其中：R1和R2可以相同或不同，选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基、杂环、链烯基、链炔基，以上烃基、烷氧基烷基、烷胺基烷基和杂环可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环取代，条件是R1或R2中如含有不饱和键，该不饱和键的原子不能与氮原子直接相连；R3选自：烷基、环烷基、？R31？O？R32？，R31和R32独立地选自键或烷基，R31是与氮原子相连的，条件是R31如含有不饱和键，不饱和键的原子不能与以上氮原子直接相连；以上所述烷基或环烷基可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、烷基，烷氧基烷基、环烷基、杂环取代；R4和R5可以相同或不同，选自：氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、杂环、链烯基、链炔基；以上烷基、链烯基、链炔基、环烷基、烷氧基烷基、烷胺基烷基和杂环可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、直链或支链烷基，烷氧基烷基、环烷基、杂环取代；R4和R5及其所连接的原子还可以一起形成闭合的环，例如可以是四元、五元、六元、七元或八元环，以上环还可以任选地与其它的环稠合，并且可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、直链或支链烷基，烷氧基烷基、环烷基、杂环取代。FDA0000074739380000011.tif...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈小平，阎亚矢，孟小平，赵锋，高泽军，温守明，
申请(专利权)人：陈小平，
类型：发明
国别省市：
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