本发明专利技术要求保护式（Ｉ）的非对称的吡咯并苯并二氮杂－二聚体（ＰＢＤ－二聚体），其为非对称的至少是由于变量Ｒ１２和Ｒ２所代表的值。式（Ｉ），其中：Ｒ２是式（ＩＩ），其中Ａ是Ｃ５－７芳基基团，Ｘ选自ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＲＮ（其中ＲＮ选自Ｈ和Ｃ１－４烷基）和（ＯＣ２Ｈ４）ｍＯＣＨ３，其中ｍ是１－３，并且：（ｉ）Ｑ１是单键，且Ｑ２是选自单键和－Ｚ－（ＣＨ２）ｎ－，其中Ｚ选自单键、Ｏ、Ｓ和ＮＨ，且ｎ是１－３；或者（ｉｉ）Ｑ１是－ＣＨ＝ＣＨ－，且Ｑ２是单键；Ｒ１２是Ｃ５－１０芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、醚、Ｃ１－７烷基、Ｃ３－７杂环基和二氧基－Ｃ１－３亚烷基。其他变量如权利要求中所定义。所述化合物可用于治疗增殖性疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗增殖性疾病的非对称的吡咯并苯并二氮杂革-二聚体本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂化合物(PBD)，特别是在每个单体部分具有C2-C3双键和C2位的芳基基团的吡咯并苯并二氮杂革二聚体。
技术介绍
一些吡咯并苯并二氮杂革化合物(PBD)能够识别DNA的特定序列并与之结合；优选的序列是PuGPu。第一种PBD抗肿瘤抗生素，即氨茴霉素，在1965年被发现(Leimgruber 等人，J. Am. Chem. Soc.，87，5793-5795 (1965) ；Leimgruber 等人，J. Am. Chem. Soc.，87， 5791-5793(1965))。自从那时起，已经报道了很多天然存在的PBD，并且已经开发了 10 种以上的合成途径获得多种类似物(Thurston等人，Chem. Rev. 1994，433-465 (1994))。 家族成员包括 abbeymycin(Hochlowski 等人，J. Antibiotics，40，145-148 (1987))、 chicamycin(Konishi 等人，J. Antibiotics，37，200-206 (1984) )、DC-81 (日本专利 58-180487 ；Thurston 等人，Chem. Brit.，26，767-772 (1990) ；Bose 等人，Tetrahedron, 48, 751-758 (1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto 等人，J. Antibiotics, 33，665-667 (1980))、新茴霉素 A 禾口 B (Takeuchi 等人，J. Antibiotics, 29,93-96 (1976))、porothramycin (Tsunakawa 等 A, J. Antibiotics,41, 1366-1373(1988)) , prothracarcin (Shimizu,等人’ J.Antibiotics,29,2492-2503 (1982) ；Langley 禾口 Thurston， J.Org.Chem. ，52， 91-97(1987))、西班米星(DC-102) (Hara 等人，J. Antibiotics，41，702-704 (1988) ；Itoh 等人，J. Antibiotics，41，1^1-1284(1988))、西伯里亚霉素(Leber 等人，J. Am. Chem. Soc.， 110,2992-2993(1988))和托马霉素(Arima 等人，J. Antibiotics，25，437-444 (1972))。PBD 具有如下通式权利要求1.式I化合物其中R2 是式其中A是C5_7芳基基团，X选自OH、SH、CO2H, COH、N = C = O, NHRn，其中Rn选自H和CV4 烷基，和(OC2H4) m0CH3，其中 m 是 1 -3，且⑴Q1是单键，且Q2是选自单键和-Z- (CH2)n-，其中Z选自单键、0、S和NH，且η是1-3 ；或者(ii)Q1 是-CH = CH-，且 Q2 是单键；R12是C5,芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素、硝基、氰基、 醚、Cw烷基、C3_7杂环基和二氧基-Cu亚烷基；R6 禾口 R9 独立地选自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2, NHR、NRR，、石肖基、Me3Sn 禾口商素； 其中R和R’独立地选自任选被取代的CV12烷基、C3_2(1杂环基和C5_2(1芳基基团； R7 选自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2, NHR、NHRR'、硝基、Me3Sn 禾口卤素； 其中(a)R10 是 H，且 R11 是 OH、0RA，其中 Ra 是 C1^4 烷基；(b)R10和R11在与它们所连接的氮和碳原子之间形成氮-碳双键；或者(c)Rltl是H且R11是S0zM，其中ζ是2或3且M是单价的可药用阳离子；R"是C3_12亚烷基基团，其链可以被一个或多个杂原子所间断，例如0、S、NH，和/或芳香环，例如苯或吡啶； Y选自0、S或NH ；R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7和R9相同的基团，且Rltl'和R11’是与Riq和R11相同的基团， 其中如果R11和R11’是S0zM，M可以代表二价可药用阳离子。2.如权利要求1所述的化合物，其中R7选自H、OH和OR。3.如权利要求2所述的化合物，其中R7是Cy烷氧基基团。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y是0。5.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R”是C3_7亚烷基。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R9是H。7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R6选自H和卤素。8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中A是苯基。9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中X选自OH、SH或NH2。10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Q1是单键。11.如权利要求10所述的化合物，其中Q2是单键。12.如权利要求10所述的化合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-,Z是0或S且η是1或2。13.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Q1是-CH= CH-。14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R12是C5_7芳基基团。15.如权利要求14所述的化合物，其中R12是苯基。16.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R12是C8,芳基基团。17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R12带有1-3个取代基基团。18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中Rltl和R11形成氮-碳双键。19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R6’、R7',R9’、R1Q’、R11’和Y，分别与 R6UU1和Y相同。20.如权利要求1-19中任一项所述化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其用于治疗增殖性疾病。22.式II化合物其中R2 是式 II:其中A是C5_7芳基基团，X选自OH、SH、CO2H, COH、N = C = O, NHRn，其中Rn选自H和 CV4 烷基，和(OC2H4) m0CH3，其中 m 是 1 -3，且⑴Q1是单键，且Q2是选自单键和-Z- (CH2)n-，其中Z选自单键、0、S和NH，且η是1-3 ；或者(ii)Q1 是-CH = CH-，且 Q2 是单键；R12是C5,芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素、硝基、氰基、 醚、Cw烷基、C3_7杂环基和二氧基-Cu亚烷基；R6 禾口 R9 独立地选自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2, NHR、NRR，、石肖基、Me3Sn 禾口商素； 其中R和R’独立地选自任选被取代的CV12烷基、C3_2(1杂环基和C5_2(1芳基基团； R7 选自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2, NHR、NHRR'、硝基、Me3Sn 禾口卤素； 其中(a)R10是氨基甲酸酯氮保护基团，且R11是0-Prot°，其中Prot°是氧保护基团；(b)R10是半缩醛胺氮保护基团，且R11是氧代基团；R “是(3_12亚烷基基团，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ化合物：其中：Ｒ２是式ＩＩ：其中Ａ是Ｃ５－７芳基基团，Ｘ选自ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＲＮ，其中ＲＮ选自Ｈ和Ｃ１－４烷基，和（ＯＣ２Ｈ４）ｍＯＣＨ３，其中ｍ是１－３，且：（ｉ）Ｑ１是单键，且Ｑ２是选自单键和－Ｚ－（ＣＨ２）ｎ－，其中Ｚ选自单键、Ｏ、Ｓ和ＮＨ，且ｎ是１－３；或者（ｉｉ）Ｑ１是－ＣＨ＝ＣＨ－，且Ｑ２是单键；Ｒ１２是Ｃ５－１０芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、醚、Ｃ１－７烷基、Ｃ３－７杂环基和二氧基－Ｃ１－３亚烷基；Ｒ６和Ｒ９独立地选自Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、硝基、Ｍｅ３Ｓｎ和卤素；其中Ｒ和Ｒ’独立地选自任选被取代的Ｃ１－１２烷基、Ｃ３－２０杂环基和Ｃ５－２０芳基基团；Ｒ７选自Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、硝基、Ｍｅ３Ｓｎ和卤素；其中：（ａ）Ｒ１０是Ｈ，且Ｒ１１是ＯＨ、ＯＲＡ，其中ＲＡ是Ｃ１－４烷基；（ｂ）Ｒ１０和Ｒ１１在与它们所连接的氮和碳原子之间形成氮－碳双键；或者（ｃ）Ｒ１０是Ｈ且Ｒ１１是ＳＯｚＭ，其中ｚ是２或３且Ｍ是单价的可药用阳离子；Ｒ″是Ｃ３－１２亚烷基基团，其链可以被一个或多个杂原子所间断，例如Ｏ、Ｓ、ＮＨ，和／或芳香环，例如苯或吡啶；Ｙ选自Ｏ、Ｓ或ＮＨ；Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’选自分别与Ｒ６、Ｒ７和Ｒ９相同的基团，且Ｒ１０’和Ｒ１１’是与Ｒ１０和Ｒ１１相同的基团，其中如果Ｒ１１和Ｒ１１’是ＳＯｚＭ，Ｍ可以代表二价可药用阳离子。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·W·霍华德，
申请(专利权)人：斯皮罗根有限公司，
类型：发明
国别省市：GB
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