治疗癌症α－螺旋模拟物制造技术

本发明专利技术公开了由式（Ｉ）代表的α－螺旋模拟的结构和化合物、其相关的化合物、和相关的方法，其中通式和每个符号的定义在说明书中进行了限定。进一步公开了这些化合物在治疗医疗状况例如癌症疾病、纤维化疾病的应用和包括模拟物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及α -螺旋模拟的结构和涉及相关的化合物。本专利技术还涉及在治疗医疗状况例如癌症疾病、纤维化疾病的应用和包括模拟物的药物组合物。
技术介绍
最近，在发现具有生物活性的蛋白质或肽中，已开发了更密切模拟回折 (reverse-turns) 二级结构的非肽类化合物。例如，Kahn的美国专利号5，440，013以及公布的 Kahn 的 PCT 申请号 W094/03494、W001/00210A1、和 W001/16i;35A2 各自公开了构象约束的非肽类化合物，其模拟回折立体结构。此外，Kahn的美国专利号5，929，237及其继续申请美国专利号6，013，458公开了构象约束的化合物，其模拟生物活性肽和蛋白质的回折区域的二级结构。在相关的回折模似物中，Kahn在W02007/056513和W02007/056593中公开了新的构象约束的化合物，其模拟生物活性肽和蛋白质的α -螺旋区域的二级结构。虽然在合成和鉴定构象约束的回折和α -螺旋模似物中取得了显著的进步，本领域仍然需要模似肽二级结构的小分子。本领域还需要包含这些成员的文库，以及合成和筛选文库成员对有兴趣的靶标特别是生物靶标的技术，以鉴定生物活性文库成员。本专利技术还满足了这些需求，并通过提供模拟生物活性肽和蛋白质的α -螺旋区域的二级结构的构象约束的化合物而进一步提供相关的优势。Wnt信号通路调节多种进程，包括细胞生长、肿瘤发生和发展(Moon等，1997， Trends Genet. 13，157-162 ;Miller 等，1999， Oncogene 18,7860-7872；Nusse 和 Varmus,1992, Cell 69，1073-1087 ；Cadigan 和 Nusse,1997, Genes Dev. 11,3286-3305 ； Peifer 禾口 Polakis，2000 Science 287,1606-1609 ；Polakis 2000，Genes Dev. 14， 1837-1851)。Wnt信号通路已经在多种生物中进行了热烈的研究。已发现由Wnt信号传导激活的TCF4/i3-连环蛋白介导的转录在其生物学功能中发挥关键作用(Molenaar等， 1996, Cell 86 391-399 ;Gat 等，1998 Cell 95605-614 ;0rford 等，1999 J. Cell. Biol. 146:855-868 ；Bienz 和 Clevers, 2000, Cell 103:311-20)。在Wnt信号缺失下，肿瘤抑制基因腺瘤性结肠息肉病(APC)同时与丝氨酸激酶糖原合酶激酶(GSK)-3 β和β-连环蛋白发生相互作用(Su等，1993，Science 262, 1734-1737: Yost 等，1996 Genes Dev. 10,1443-1454: Hayashi 等，1997，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，94，242-247: Sakanaka 等，1998，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3020-3023: Sakanaka 和 William,1999,J. Biol. Chem 274，14090-14093)。经 GSK-3β 的APC磷酰化调节β-连环蛋白与APC的相互作用，这反过来又可以调节β-连环蛋白的信号功能(B. Rubinfeld等，Science 272，1023，1996)。Wnt信号稳定β-连环蛋白，允许其迁移到细胞核，在此其与转录因子的淋巴增强因子(LEFl)/T-细胞因子(TCF4)家族的成员发生相互作用(Behrens等，1996 Nature 382, 638-642: Hsu等，1998，ΜοΙ· Cell. Biol. 18,4807-4818: Roose 等，1999 Science 285,1923-1926)。最近c-myc，已知的癌基因，被证明是β -连环蛋白/TCF4-介导转录的靶基因(He等，1998 Science 281 1509-1512: Kolligs 等，1999 MoI. Cell. Biol. 19,5696-5706)。 已经鉴定了其他许多重要的基因是由TCF4/i3-连环蛋白转录途径调节的，所述基因包括细胞周期蛋白D1、和金属蛋白酶，其亦涉及肿瘤发生(Crawford等，1999，Oncogene 18， 2883-2891: Shtutman 等，1999，Proc. Natl. Acad. Sci. USA.，11，5522-5527: Tetsu 和 McCormick, 1999 Nature，398，422-426)。此外，已发现Wnt信号的几种下游介质的过表达调节细胞凋亡(Moris 等，1996，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，93，7950-7954: He 等， 1999，Cell 99,335-345 Orford 等，1999 J. Cell. Biol.，146，855-868 Strovel 和 Sussman，1999，Exp. Cell. Res.，253，637-648)。在人类结直肠癌细胞中 APC 的过表达诱导细胞凋亡(Moris 等，1996，Proc. Natl. Acad. Sci. USA.，93，7950-7954)，β -连环蛋白的异位表达抑制与细胞外基质附件损失相关的细胞凋亡(Orford等，1999，J. Cell Biol. 146,855-868) 0由显性负性突变体TCF4过表达抑制的TCF4/ β -连环蛋白转录阻断了 Wnt-I-介导的细胞存活并致使细胞对细胞凋亡的刺激诸如抗癌剂敏感(Shaoqiong Chen等，2001，J. Cell. Biol.，152，1，87-96)和APC突变通过允许组成的存活素(众所周知的抗细胞凋亡蛋白)表达而抑制细胞凋亡(Tao Zhang等，2001，Cancer Research, 62, 8664-8667)。虽然Wnt基因的突变在人类癌症中尚未发现，APC或β-连环蛋白的突变(其为多数结肠直肠肿瘤的情况)导致不适当的激活TCF4、c-myc过表达和肿瘤生长的生产 (Bubinfeld 等，1997，Science, 275，1790-1792: Morin 等，1997，Science, 275，1787-1790: Casa 等，1999，Cell. Growth. Differ. 10，369-376)。肿瘤抑制基因(APC)在 85 % 结直肠癌和其他各种癌症中是缺失或灭活的。(Kinzler和Vogelstein, 1996, Cell 87， 159-170)。APC的主要作用是Wnt信号传导级联的负调控剂作用。通过与包括APC的大洋虫胶(Axin)-为基础的复合物的相互作用，该通路的中心功能特征涉及稳定性调节和β-连环蛋白细胞溶质池的定位。这种相互作用导致β-连环蛋白的磷酰化从而靶向作用其降解。CREB结合蛋白(CBP)/ρ300在蛋白质相互作用的实验中得到初步鉴定，首先通过其与转录因子CRE本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．具有下列通式（Ｉ）的化合物：其中Ａ为－（ＣＨＲ７）－；其中Ｒ７为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基；Ｂ和Ｅ是相同或不同的，且独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、和任选取代的炔基或形成由虚线表示的任选取代的螺环；Ｇ为－ＮＨ－、－ＮＲ６－、－Ｏ－、－ＣＨ２－、ＣＨＲ６－或－Ｃ（Ｒ６）２－；其中各个Ｒ６是相同或不同的，且独立选自任选取代的烷基、任选取代的链烯基、和任选取代的炔基；Ｒ１为任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基；Ｒ２为－Ｗ２１－Ｗ２２－Ｒｂ－Ｒ２０；其中Ｗ２１为－（ＣＯ）－或－（ＳＯ２）－；Ｗ２２为键、－Ｏ－、－ＮＨ－或任选取代的低级亚烷基；Ｒｂ为键或任选取代的低级亚烷基；和Ｒ２０为任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、或任选取代的杂环烷基；和Ｒ３为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、或任选取代的炔基；条件是１）当Ｒｂ为任选取代的低级亚烷基时，那么Ｗ２２应为－Ｏ－或－ＮＨ－，２）当Ｅ和Ｂ为氢时，那么Ｒ３应为氢，３）当Ｇ为－ＮＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＨＲ６－或－ＮＲ６－时，那么Ｂ和Ｅ不为氢，和４）当Ｇ为－Ｏ－、Ｂ和Ｅ为氢和Ｒ３为氢时，那么Ｒ１不为８－喹啉基甲基；或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：小路弘行，
申请(专利权)人：株式会社棱镜生物实验室，
类型：发明
国别省市：JP