新型双环化合物制造技术

式(I)的化合物：其中每个符号如说明书中所定义，或其可药用盐，具有优异的Notch信号转导抑制作用，并可用于预防或治疗涉及Notch信号转导的各种疾病。防或治疗涉及Notch信号转导的各种疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型双环化合物
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][0001]本专利技术涉及一种新型双环化合物。更具体地，本专利技术涉及具有Notch抑制作用的新型双环化合物。
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技术介绍
][0002]Notch信号传导是一种进化保守的途径，其在哺乳动物的发育和组织稳态中起着不可或缺的作用。Notch受体和配体含有单程跨膜结构域，在细胞表面上表达，因此，Notch信号传导在介导表达受体与配体的相邻细胞之间的通信中尤为重要。在啮齿动物和人类中发现了四种已知的Notch受体，称为Notch 1至Notch 4。Notch受体是由最初作为单个多肽合成的细胞外和细胞内结构域组成的异二聚体蛋白。受体
‑
配体相互作用触发Notch受体多肽的一系列蛋白水解裂解，其中涉及γ
‑
分泌酶活性。γ
‑
分泌酶活性从质膜的内侧切割Notch细胞内结构域，其易位至细胞核以形成转录因子复合物。Notch细胞内结构域(NICD)是该蛋白质的活性形式。各种Notch信号传导功能包括增殖、分化、凋亡、血管生成、迁移和自我更新(非专利文献1
‑
3)。
[0003]此外，NICD通过易位到细胞核中并与作为DNA结合蛋白的RBP
‑
J和MAML形成稳定的复合物来激活靶基因Hes1和Hes5的转录。
[0004]因此，能抑制各种Notch信号功能的化合物可以成为可用于涉及该功能的各种疾病的药物。
[0005][文献列表][0006][非专利文献][0007]非专利文献1：Bray，Nature Reviews Molecular Cell Biology，7：678
‑
689(2006)。
[0008]非专利文献2：Fortini，Developmental Cell 16：633
‑
647(2009)。
[0009]非专利文献3：Ables，J.L.等人，Neurosci.，12：269
‑
283(2011)。
[0010][专利技术概述][0011][本专利技术要解决的问题][0012]本专利技术旨在提供具有Notch抑制作用的化合物和含有该化合物并可用于各种疾病的药物。
[0013][解决问题的方式][0014]本专利技术人进行了深入的研究以试图解决上述问题，并发现具有特定结构的化合物显示出优异的Notch信号转导抑制作用(在下文中也称为Notch抑制剂)，并完成了本专利技术。
[0015]即，本专利技术涉及以下内容。
[0016][1]下式(I)代表的化合物：
[0017][0018]其中
[0019]R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基；
[0020]R2是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基；
[0021]R3是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基；
[0022]Q是
‑
CH2‑
或
‑
CH2CH2‑
；
[0023]V是键、
‑
CO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
NHCO
‑
或
‑
OCO
‑
；和
[0024]R4是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基，
[0025]或其可药用盐。
[0026][2][1]的化合物，其由下式(II)代表：
[0027][0028]其中
[0029]R1’
是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的芳基烷基；
[0030]R2’
是任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基；
[0031]R3’
是氢、任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基；
[0032]Q
’
是
‑
CH2‑
或
‑
CH2CH2‑
；
[0033]V
’
是键或
‑
CO
‑
；和
[0034]R4’
是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基，
[0035]或其可药用盐。
[0036][3]药物组合物，其包含[1]或[2]的化合物或其可药用盐，以及任选的可药用载体或稀释剂。
[0037][4][3]的药物组合物，其中该组合物包含有效量的该化合物。
[0038][5]治疗或预防涉及Notch信号转导的疾病的方法，包括以有效治疗或预防该疾病的量向需要其的受试者施用[1]或[2]的化合物或其可药用盐，或[3]或[4]的组合物。
[0039][6]用于治疗或预防涉及Notch信号转导的疾病的药剂，其包含[1]或[2]的化合物或其可药用盐。
[0040][7][1]或[2]的化合物或其可药用盐，或[3]或[4]的组合物，其用作治疗或预防涉及Notch信号转导的疾病的药物。
[0041][专利技术效果][0042]本专利技术的式(I)的化合物抑制Notch信号转导并由此可用于治疗涉及Notch信号转导的各种疾病。
[0043][附图概述][0044][图1]图1显示了2_X01
’
a的1H NMR(400MHz，CDCl3)数据。
[0045][图2]图2显示了7_X01Y01a的1H NMR(400MHz，CDCl3)数据。
[0046][图3]图3显示了6_X01”Y04
’
a的1H NMR(400MHz，CDCl3)数据。
[0047][实施方案描述][0048]定义
[0049]除非另行说明，否则出于本申请的目的，说明书和权利要求书中使用的以下术语应具有以下含义。
[0050]除非另行说明，“低级”是指构成给定基团的碳原子数目为1至6。
[0051]除非另行说明，“任选取代的”是指给定的基团可以仅由通过可用化合价的氢取代基组成，或者可以进一步包含一个或多个通过可用化合价的非氢取代基。通常，非氢取代基可以是可以与指定被取代的给定基团的原子键合的任何取代基。取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下式(I)代表的化合物：其中R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基；R2是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基；R3是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基；Q是
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CH2‑
或
‑
CH2CH2‑
；V是键、
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CO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
NHCO
‑
或
‑
OCO
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；和R4是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：小路弘行，小田上刚直，广濑洋一郎，高桥孝志，增井悠，吉森笃史，高岛一，小泽淳，本田荣治，
申请(专利权)人：株式会社棱镜生物实验室，
类型：发明
国别省市：