吡咯并三嗪酮类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种吡咯并三嗪酮类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的吡咯并三嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐；本发明专利技术的吡咯并三嗪酮类化合物结构新颖，对GPR139受体有较强的激动活性。动活性。动活性。动活性。

【技术实现步骤摘要】
吡咯并三嗪酮类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及一种吡咯并三嗪酮类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]精神分裂症在全世界影响着超过2000万人。其症状根据其临床特征可大致划分为三类：阳性症状、阴性症状和认知功能障碍。阳性症状是指正常功能行为的夸大或歪曲，包括幻觉、妄想、思维混乱等。阴性症状是指正常情绪反应或其他思维过程中所存有的一些缺陷，包括情感淡然、贫语症、动机与快感丧失、消极厌世等抑郁样特征。认知功能障碍主要表现为注意力、记忆力、学习能力等下降。
[0003]以药物研发的历史脉络和药理学特性划分，当前的抗精神分裂症药物可以分为三代。第一代抗精神病药物也被称为典型抗精神病药物，是多巴胺D2受体的强效拮抗剂。目前常用的包括氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静等，可以有效抑制精神分裂症阳性症状，但长期服用这类药物会诱发类似帕金森病的锥体外系反应。第二代抗精神病药物包括氯氮平、利培酮、帕利哌酮等，通过双重阻断多巴胺D2受体和血清素2A(5
‑
HT
2A
)受体而产生作用。由于抑制5
‑
HT
2A
受体可以间接促进多巴胺神经元释放多巴胺，因此第二代药物诱发的锥体外系副作用明显降低。但是，二代药物的代谢综合征(过度肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压)的风险高于传统抗精神病药物。第三代抗精神分裂症药物包括阿立哌唑(aripiprazole)、依匹哌唑(brexpiprazole)和卡利拉嗪(cariprazine)三种，是多巴胺D2受体的部分激动剂。作为多巴胺的“稳定剂”，第三代药物稳定大脑多巴胺环路活性在适中范围，大大降低了锥体外系副作用，安全性也得到明显提升。第二代与第三代也合称为非典型抗精神分裂症药物。目前，所有针对精神分裂症治疗的药物都能有效缓解阳性症状，然而绝大部分药物在改善阴性症状和认知功能方面药效有限或无效。因此，亟需研发针对精神分裂症阴性症状和认知障碍的全新作用机制药物。
[0004]孤儿受体GPR139是从人类基因组的生物信息学分析中鉴定到的，属于A类G蛋白偶联受体(GPCR)。在哺乳动物中，GPR139主要在中枢神经系统中表达，最高表达部位为纹状体、垂体、缰核、丘脑和下丘脑(Matsuo等,Biochem Biophys Res Commun 2005,331:363
‑
369)，在啮齿动物和人类缰核的内侧GPR139高度表达。多项研究表明缰核与精神分裂症具有一定联系。啮齿类动物缰核的整体结构损伤会导致其社交活动减少、认知功能损伤、对压力刺激的过度反应等精神分裂症相关的症状(Wang等,Neuroreport 2013,24:276
‑
280)。慢性精神分裂症患者与正常人对比其缰核发生钙化的频率更高，而且缰核的体积也发生改变(Sandyk等,Int J Neurosci 1992,67:19
‑
30)。功能核磁共振(fMRI)研究显示，正常人在做匹配任务时，当发生错误时其缰核会被激活，而在慢性精神分裂症患者中，发生匹配错误后，其缰核并没有明显激活(Shepard等,Schizophr Bull 2006,32:417
‑
421)。在GPR139敲除的小鼠模型上表现出自发运动下降、感觉运动门控缺陷、认知障碍等与精神分裂症相关
的行为特征，通过给予多巴胺D2受体拮抗剂氟哌啶醇可以改善其症状(Dao等,Neuropsychopharmacology 2021)。基于这些结果，靶向GPR139有潜力能够开发新型抗精神分裂症药物，尤其是针对阴性症状的药物。
[0005]2018年被报道的选择性GPR139激动剂JNJ
‑
63533054(EC
50
＝16 nM)可以减少酒精依赖性大鼠的自我饮酒和痛觉过敏(Kononoff等,eNeuro 2018,5)，但在体内研究中并没有表现出明显的行为调节。2021年日本Takeda公司公布了一种具有苯并三嗪酮结构的选择性GPR139激动剂TAK
‑
041(EC
50
＝22nM)，已被证实在小鼠模型上可用于治疗与精神分裂症相关的阴性症状(Reichard等,J Med Chem 2021,64:11527
‑
11542)，目前已成功进入临床Ⅱ期试验。
[0006]
技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是现有的GPR139受体激动剂的结构单一的缺陷，本专利技术提供了一种吡咯并三嗪酮类化合物、含其的药物组合物、其制备方法及其应用。本专利技术的吡咯并三嗪酮类化合物结构新颖，对GPR139受体有较强的激动活性。
[0008]本专利技术通过下述技术方案解决上述技术问题。
[0009]本专利技术提供了一种如式I所示的吡咯并三嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐；
[0010][0011]其中，
[0012]R1、R2、R3和R4独立地为H、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、被1个、2个或3个R1‑1取代的C1‑6烷基、被1个、2个或3个R1‑2取代的C3‑6环烷基或被1个、2个或3个R1‑3取代的
‑
O
‑
C1‑6烷基；
[0013]R1‑1、R1‑2和R1‑3独立地为卤素；
[0014]R5为H或C1‑6烷基；
[0015]R6和R7独立地为H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、被1个、2个或3个R6‑1取代的C1‑6烷基或被1个、2个或3个R6‑2取代的C3‑6环烷基；
[0016]R6‑1独立地为卤素、
‑
O
‑
C1‑6烷基或
‑
NR
a
R
b
；
[0017]R6‑2独立地为卤素、
‑
O
‑
C1‑6烷基或
‑
NR
a
R
b
；
[0018]R
a
和R
b
独立地为C1‑6烷基；
[0019]或，R
a
和R
b
与其相连的氮原子一起形成5
‑
6元杂环烷基或被1个、2个或3个R
a
‑1取代的5
‑
6元杂环烷基；所述5
‑
6元杂环烷基独立地为杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5
‑
6元杂环烷基；
[0020]R
a
‑1独立地为C1‑6烷基；
[0021]Q为C6‑
10
芳环、5
‑
10元杂芳环、C3‑6环烷基或5
‑
6元杂环烷基；所述5
‑
10元杂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的吡咯并三嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐；其中，R1、R2、R3和R4独立地为H、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、被1个、2个或3个R1‑1取代的C1‑6烷基、被1个、2个或3个R1‑2取代的C3‑6环烷基或被1个、2个或3个R1‑3取代的
‑
O
‑
C1‑6烷基；R1‑1、R1‑2和R1‑3独立地为卤素；R5为H或C1‑6烷基；R6和R7独立地为H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、被1个、2个或3个R6‑1取代的C1‑6烷基或被1个、2个或3个R6‑2取代的C3‑6环烷基；R6‑1独立地为卤素、
‑
O
‑
C1‑6烷基或
‑
NR
a
R
b
；R6‑2独立地为卤素、
‑
O
‑
C1‑6烷基或
‑
NR
a
R
b
；R
a
和R
b
独立地为C1‑6烷基；或，R
a
和R
b
与其相连的氮原子一起形成5
‑
6元杂环烷基或被1个、2个或3个R
a
‑1取代的5
‑
6元杂环烷基；所述5
‑
6元杂环烷基独立地为杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5
‑
6元杂环烷基；R
a
‑1独立地为C1‑6烷基；Q为C6‑
10
芳环、5
‑
10元杂芳环、C3‑6环烷基或5
‑
6元杂环烷基；所述5
‑
10元杂芳环为杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5
‑
10元杂芳环；n为0、1、2、3、4或5；R8独立地为卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、被1个、2个或3个R8‑1取代的C1‑6烷基或被1个、2个或3个R8‑2取代的
‑
O
‑
C1‑6烷基；R8‑1和R8‑2独立地为卤素；或，R8与R7一起形成
‑
(CH2)
m
‑
，m为2或3；带“*”、“#”的碳原子为非手性碳原子或手性碳原子，当为手性碳原子时，独立地为S构型和/或R构型。2.如权利要求1所述的如式I所示的吡咯并三嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐；其特征在于，其中，R1、R2、R3和R4独立地为H、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、被1个、2个或3个R1‑1取代的C1‑6烷基、被1个、2个或3个R1‑2取代的C3‑6环烷基或被1个、2个或3个R1‑3取代的
‑
O
‑
C1‑6烷
基；R1‑1、R1‑2和R1‑3独立地为卤素；R5为H或C1‑6烷基；R6和R7独立地为H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、被1个、2个或3个R6‑1取代的C1‑6烷基或被1个、2个或3个R6‑2取代的C3‑6环烷基；R6‑1独立地为卤素、
‑
O
‑
C1‑6烷基或
‑
NR
a
R
b
；R6‑2独立地为卤素、
‑
O
‑
C1‑6烷基或
‑
NR
a
R
b
；R
a
和R
b
独立地为C1‑6烷基；或，R
a
和R
b
与其相连的氮原子一起形成5
‑
6元杂环烷基或被1个、2个或3个R
a
‑1取代的5
‑
6元杂环烷基；所述5
‑
6元杂环烷基独立地为杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5
‑
6元杂环烷基；R
a
‑1独立地为C1‑6烷基；Q为C6‑
10
芳环或5
‑
10元杂芳环；所述5
‑
10元杂芳环为杂原子独立地选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子的个数为1个、2个或3个的5
‑
10元杂芳环；n为0、1、2、3、4或5；R8独立地为卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NH2、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、被1个、2个或3个R8‑1取代的C1‑6烷基或被1个、2个或3个R8‑2取代的
‑
O
‑
C1‑6烷基；R8‑1和R8‑2独立地为卤素；或，R8与R7一起形成
‑
(CH2)
m
‑
，m为2或3；带“*”、“#”的碳原子为非手性碳原子或手性碳原子，当为手性碳原子时，独立地为S构型和/或R构型。3.如权利要求1或2所述的如式I所示的吡咯并三嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为为例如为其中，*、#、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q和n的定义如权利要求1或2所述。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的如式I所示的吡咯并三嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
(1)R1、R2和R3独立地为H或C1‑6烷基；(2)R4独立地为H；(3)R5为H；(4)R6为H；(5)R7为C1‑6烷基或被1个、2个或3个R6‑1取代的C1‑6烷基；(6)R6‑1独立地为
‑
NR
a
R
b
；(7)R
a
和R
b
独立地为C1‑6烷基；(8)n为0或1；和(9)R8为卤素、
‑
OH、
‑
CN、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、被1个、2个或3个R8‑1取代的C1‑6烷基或被1个、2个或3个R8‑2取代的
‑
O
‑
C1‑6烷基；或，R8与R7一起形成
‑
(CH2)
m
‑
，m为2或3；例如，R8为卤素、
‑
OH、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基或被1个、2个或3个R8‑2取代的
‑
O
‑
C1‑6烷基；或，R8与R7一起形成
‑
(CH2)
m
‑
，m为2或3。5.如权利要求1
‑
3中任一项所述的如式I所示的吡咯并三嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：(1)R1、R2、R3和R4中，所述C1‑6...

【专利技术属性】
技术研发人员：程建军，刘志杰，华甜，毛建航，周宁，
申请(专利权)人：上海科技大学，
类型：发明
国别省市：