新的二环化合物制造技术

式(I)的化合物(其中每个符号如在说明书中所定义)或其药学上可接受的盐具有优异的Notch信号转导抑制作用，并可用于预防或治疗多种涉及Notch信号转导的疾病。多种涉及Notch信号转导的疾病。多种涉及Notch信号转导的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的二环化合物
[
][0001]本专利技术涉及一种新的二环化合物。更具体地，本专利技术涉及一种新的具有Notch抑制作用的二环化合物。
[
技术介绍
][0002]Notch信号传递是一种在哺乳动物的发育和组织稳态中起着不可或缺的作用的进化保守途径。Notch受体和配体含有单次(single
‑
pass)跨膜结构域，在细胞表面上表达，并且因此，Notch信号传递在介导表达受体和配体的相邻细胞之间的通讯中尤为重要。在啮齿类动物和人类中发现了四种已知的Notch受体，被称为Notch 1至Notch 4。Notch受体是由最初作为单个多肽合成的细胞外和细胞内结构域组成的异源二聚体蛋白。受体
‑
配体相互作用触发涉及γ
‑
分泌酶活性的Notch受体多肽的一系列蛋白水解性裂解。γ
‑
分泌酶活性从质膜内侧裂解Notch细胞内结构域，其转移至细胞核以形成转录因子复合物。Notch细胞内结构域(NICD)是蛋白的活性形式。各种Notch信号传递功能包括增殖、分化、细胞凋亡、血管生成、迁移和自我更新(非专利文献1
‑
3)。
[0003]另外，NICD通过易位到细胞核并与RBP
‑
J和MAML(它们是DNA结合蛋白)形成稳定的复合物来活化靶基因Hes1和Hes5的转录。
[0004]因此，可以抑制各种Notch信号功能的化合物可以是对涉及该功能的各种疾病有用的药物。
[0005][文献列表][0006][非专利文献][0007]非专利文献1：Bray，Nature Reviews Molecular Cell Biology，7：678
‑
689(2006)。
[0008]非专利文献2：Fortini，Developmental Cell 16：633
‑
647(2009)。
[0009]非专利文献3：Ables，J.L.等人，Neurosci.，12：269
‑
283(2011)。
[0010][专利技术概述][0011][本专利技术要解决的问题][0012]本专利技术的目的是提供一种具有Notch抑制作用的化合物和含有该化合物并对多种疾病有用的药物。
[0013][解决问题的方式][0014]本专利技术的专利技术人在解决上述问题的尝试中已经进行了深入研究，并发现具有特定结构的化合物显示出优异的Notch信号转导抑制作用(在下文中也被称作Notch抑制剂)，并完成了本专利技术。
[0015]即，本专利技术涉及以下内容。
[0016][1]由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0017][0018]其中
[0019]Q表示下式(I
‑
1)至(I
‑
2)中的任一个：
[0020][0021]*是与N(氮原子)的结合位点；
[0022]R
1a
是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的杂环烃基烷基；
[0023]R
1b
是氢、任选地被取代的烷基或
‑
W
11
‑
W
12
‑
R
13
[0024]其中
[0025]W
11
是
‑
(CO)
‑
或
‑
(SO2)
‑
，
[0026]W
12
是键、
‑
O
‑
或
‑
N(R
14
)
‑
，
[0027]R
13
是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的杂环烃基烷基，
[0028]R
14
是氢或任选地被取代的烷基，
[0029]R
13
和R
14
可以结合形成饱和的或不饱和的4
‑
7元环，其可含有碳原子、氮原子或氧原子，且芳基环或杂芳基环可以稠合至所述环，
[0030]取代基
‑
X
15
‑
R
15
可以取代在形成的饱和的或不饱和的4
‑
7元环上或稠合的芳基环或杂芳基环上，
[0031]X
15
是
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或单键，
[0032]R
15
是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
[0033]R
1c
是任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
[0034]U是
‑
(CO)
‑
或
‑
CH2‑
，
[0035]R2是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的杂环烃基烷基；
[0036]R3是
‑
W
31
‑
W
32
‑
R
33
[0037]其中
[0038]W
31
是
‑
(CO)
‑
、
‑
(SO2)
‑
或
‑
CH2‑
[0039]W
32
是
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或单键，和
[0040]R
33
是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的杂环烃基烷基；
[0041]R
4a
是任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的杂环烃基烷基；
[0042]R
4b
是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中Q表示下式(I
‑
1)至(I
‑
2)中的任一个：*是与N(氮原子)的结合位点；R
1a
是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的杂环烃基烷基；R
1b
是氢、任选地被取代的烷基或
‑
W
11
‑
W
12
‑
R
13
其中W
11
是
‑
(CO)
‑
或
‑
(SO2)
‑
，W
12
是键、
‑
O
‑
或
‑
N(R
14
)
‑
，R
13
是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的杂环烃基烷基，R
14
是氢或任选地被取代的烷基，R
13
和R
14
可以结合形成饱和的或不饱和的4
‑
7元环，其可以含有碳原子、氮原子或氧原子，且芳基环或杂芳基环可以稠合至所述环，取代基
‑
X
15
‑
R
15
可以取代在形成的饱和的或不饱和的4
‑
7元环上或稠合的芳基环或杂芳基环上，X
15
是
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或单键，R
15
是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；R
1c
是任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；U是
‑
(CO)
‑
或
‑
CH2‑
，R2是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的杂环烃基烷基；
R3是
‑
W
31
‑
W
32
‑
R
33
其中W
31
是
‑
(CO)
‑
、
‑
(SO2)
‑
或
‑
CH2‑
W
32
是
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或单键，且R
33
是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的杂环烃基烷基；R
4a
是任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的杂环烃基烷基；R
4b
是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的杂环烃基烷基；R
4a
和R
4b
任选地与所键合的碳一起形成螺环，所述螺环任选地在环中具有氧原子或氮原子；且R5是氢或任选地被取代的烷基；前提条件是，不包括(3R，6S)
‑3‑
乙基
‑8‑
异戊基
‑6‑
(2
‑
(甲硫基)乙基)
‑
4，7
‑
二氧代六氢吡嗪并[2，1
‑
c][1，2，4]噁二嗪
‑
1(6H)
‑
甲酸异丙酯。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
1a
是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的芳基烷基；R
1b
是氢、任选地被取代的烷基或
‑
W
11
’
‑
W
12
’
‑
R
13
’
其中W
11
’
是
‑
(CO)
‑
，W
12
’
是
‑
NH
‑
，且R
13
’
是任选地被取代的烷基或任选地被取代的芳基烷基；R2是任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基或任选地被取代的环烃基烷基；R3是
‑
W
31
’
‑
W
32
’
‑
R
33
’
其中W
31
’
是
‑
(CO)
‑
、
‑
(SO2)
‑
或
‑
CH2‑
，W
32
’
是
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或单键，且R
33
’
是任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的杂环烃基烷基；R
4a
是任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基烷基或任选地被取代的环烃基烷基；R
4b
是氢或任选地被取代的烷基；R
4a
和R
4b
任选地与所键合的碳一起形成螺环，所述螺环任选地在环中具有氧原子或氮原子；
R5是氢或任选地被取代的烷基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由下式(Ia)表示：其中R
1aa
是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的杂环烃基烷基；R
1ba
是氢、任选地被取代的烷基或
‑
W
11a
‑
W
12a
‑
R
13a
其中W
11a
是
‑
(CO)
‑
或
‑
(SO2)
‑
，W
12a
是键、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
，且R
13a
是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的杂环烃基烷基；R
2a
是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烃基烷基或任选地被取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：小路弘行，吉森笃史，小田上刚直，广濑洋一郎，河西政次，高岛一，本多荣治，
申请(专利权)人：株式会社棱镜生物实验室，
类型：发明
国别省市：