α-螺旋模拟物和与其相关的方法技术

公开了α-螺旋模拟物结构和式(I)所代表的化合物、与其相关的化学库和与其相关的方法，其中通式和每个符号的定义如说明书所定义。进一步公开了这些化合物在治疗医学病症中的应用，例如，癌症疾病，纤维化疾病，和还公开了包含该模拟物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术概括地涉及α -螺旋模拟物结构和与其相关的化学库。本专利技术还涉及在治疗医学病症中的应用，例如，癌症疾病，纤维化疾病，和包含该模拟物的药物组合物。
技术介绍
近来，已经开发了非肽化合物，其更密切地模拟在生物活性蛋白或肽中发现的回折区(reverse-turns)的二级结构。例如，美国专利US5，440，013 (Kahn)和公开的PCT申请W094/03494、W001/00210A1和WOO1/16135A2 (Kahn)每个都公开了构象限制的非肽化合物，其模拟回折的三维结构。另外，美国专利US 5，拟9，237和其部分继续申请美国专利US 6，013，458(两个都属于Kahn)公开了构象限制的化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的回折区的二级结构。在回折模拟物方面，Kahn在W02007/056513和W02007/056593中公开了新的构象限制的化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的α -螺旋区的二级结构。尽管在构象限制性回折和α -螺旋模拟物的合成和鉴定方面已经有了显著的发展，但本领域还需要模拟肽的二级结构的小分子。本领域还需要包括这种成员的库，以及针对感兴趣的靶向(尤其是生物靶向)来合成和筛选库成员的技术，以便鉴定生物活性的库成员。本专利技术还满足这些需要，并且通过提供模拟生物活性肽和蛋白的α -螺旋区的二级结构的构象限制性化合物，提供了进一步相关的优点。Wnt信号途径调节各种过程，包括细胞生长、肿瘤生成和发展(Moon等人，1997， Trends Genet. 13,157-162 ；Miller φ 人，1999，Oncogene 18,7860-7872 ；Nusse and Varmus,1992, Cell 69，1073-1087 ；Cadigan and Nusse，1997，Genes Dev.11，3286-3305 ； Peifer and Polakis,2000 Science287, 1606-1609 ；Polakis 2000, Genes Dev. 14, 1837-1851)。已经在各种有机体中深入地研究了 Wnt信号途径。已经发现，Wnt信号转导所造成的TCF4/i3-连环蛋白介导的转录过程的活化在其生物功能中起到关键作用 (Molenaar 等人，1996，Cell 86:391-399 ；Gat 等人，1998 Cell 95 :605-614 ;0rford 等人， 1999 J. Cell. Biol. 146 :855-868 ；Bienz and Clevers，2000，Celll03 :311-20)。在没有Wnt信号的情况下，肿瘤抑制基因结肠腺瘤样息肉(APC)同时与丝氨酸激酶糖原合酶激酶(GSK)-3 β和β-连环蛋白相互作用(Su等人，1993，Science 262, 1734-1737 :Yost 等 A, 1996 Genes Dev. 10,1443-1454 =Hayashi 等人，1997，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94，242-247 =Sakanaka 等人，1998，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95， 3020-3023 :Sakanaka and William, 1999, J. Biol. Chem 274，14090-14093)。APC 的磷酸化 (通过GSK-3i3)调节APC与β-连环蛋白的相互作用，其也可以调节β-连环蛋白的信号功能(B. Rubinfeld等人，Science 272，1023，1996)。Wnt信号使β-连环蛋白稳定，使其迁移至核中，在其中，它与转录因子的淋巴增强因子(LEF1)/T细胞因子(TCF4)家族的成员相互作用(Behrens 等人，1996Nature 382,638-642 :Hsu 等人，1998，Mol. Cell. Biol. 18， 4807-4818 :Roose 等人，1999 Science 285,1923-1926)。近来，证明了 c-myc(已知的癌基因)是β -连环蛋白/TCF4-介导的转录过程的靴基因(He 等人，1998 Science 281 1509-1512 :Kolligs 等人，1999 Mol. Cell. Biol. 19,5696-5706)。已经确定可以通过TCF4/β -连环蛋白转录途径来调节的许多其它重要的基因，包括细胞周期蛋白Dl和金属蛋白酶(其也涉及肿瘤生成)(Crawford等人，1999，Oncogene 18,2883-2891 :Shtutman 等人，1999，Proc. Natl. Acad. Sci. USA.，11， 5522-5527 =Tetsu and McCormick, 1999 Nature，398，422-426)。此外，已经发现，Wnt 信号的一些下游介质的超表达可以调节细胞程序死亡(Moris等人，1996，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93，7950-7954 :He 等人，1999，Cell 99，335-345 =Orford 等人，1999 J. Cell. · Biol.,146,855-868 =Strovel and Sussman，1999，Exp. Cell. Res.，253，637-64 。APC 的超表达在人结肠直肠癌细胞中引起细胞程序死亡(Moris等人，1996, Proc. Natl. Acad Sci. USA.，93，7950-7954)，β -连环蛋白的异位表达抑制与胞外基质的连接丧失相关的细胞程序死亡(Orford等人，1999，J. Cell Biol. 146，855-868)。通过TCF4的显性负性突变体的表达来抑制TCF4/ β -连环蛋白转录过程，可以阻碍Wnt-I-介导的细胞存活，并且使细胞对凋亡刺激(例如抗癌症药剂)敏感(Shaoqiong Chen等人，2001，J. Cell. Biol. , 152,1, 87-96)，APC突变通过使结构性存活素表达来抑制细胞程序死亡，其是众所周知的抗凋亡蛋白(Tao Zhang 等人，2001，Cancer Research，62，8664—8667)。虽然在人癌症中没有发现Wnt基因中的突变，但如在大部分结肠直肠肿瘤中那样的APC或β -连环蛋白的突变，导致TCF4的不合适的活化、c-myc的超表达和肿瘤生长的产生(Bubinfeld 等人，1997，Science, 275，1790-1792 :Morin 等人，1997，Science, 275, 1787-1790 =Casa 等人，1999，Cell. Growth. Differ. 10，369-376)。在 85% 的结肠直肠癌症中，肿瘤抑制基因(APC)丧失或失活，并且在各种其它癌症中也是这样(Kinzler and Vogelstein, 1996，Cell 87，159-170)。APCs主要的作用是Wnt信号转导级联的负调节剂。 这种途径的中心特征包括通过与大的基于Axin的复合物(其包括APC)的相互作用，调节 β -连本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.07 US 61/176348;2009.05.07 US 61/1763631.具有下列通式(I)的化合物2.权利要求1的化合物， 其中---.是单键或双键； A 是-CHR7-， 其中R7是氢，任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳烷基，任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基； E 是-CHR5-，-0-或-NR8-， 其中R5是氢，任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基，和R8是氢或任选取代的烷基； B不存在或是与G和Y —起形成的任选取代的单环； D不存在或是与Y —起形成的任选取代的螺环； 条件是B和D不是两个都存在，当B存在时，则G和Y独立地是碳原子或氮原子， 当D存在时，则Y是碳原子，G是-NR6-，-0-，-CHR6-或-C (R6) 2_，和当B和D两个都不存在时，则G和Y相同或不同，并且各自是-NR6-，-0-，-CHR6-或-C (R6) 2_， 其中每个R6独立地是氢，任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；R1是任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳烷基，任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基； R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中W21 是-(CO)-或-(SO2)-,W22是键，-0-，-NH-或任选取代的低级亚烷基， Rb是键或任选取代的亚烷基，和R20是任选取代的烷基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；和 R3是氢或任选取代的烷基。3.权利要求1的化合物，其具有下列通式(I-d)4.权利要求1-3的任一项的化合物， 其中D不存在；和B是与G和Y —起形成的任选取代的3_、4_、5_、6-或7-元饱和或不饱和单环。5.权利要求1-3的任一项的化合物， 其中D不存在；和B是与G和Y —起形成的任选取代的4_、5_、6-或7-元饱和或不饱和杂环，并且杂原子选自S、N和0，且杂原子的数目是1-3的整数。6.权利要求1或2的化合物， 其中B和D两个都不存在；和G 禾口 Y 中的至少一个是-NR6' -、-CHR6'-或-C (R6' ) 2_， 其中每个R6'独立地是氢，任选取代的环状或非环状的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。7.权利要求1-3的任一项的化合物， 其中D不存在；和B选自均是与G和Y —起形成的任选取代的环丙烷，任选取代的环丁烷，任选取代的环戊烷，任选取代的环己烷，任选取代的环庚烷，任选取代的吡咯烷，任选取代的吡唑，任选取代的环丙烯，任选取代的环丁烯，任选取代的环戊烯，任选取代的环己烯，任选取代的环庚烯，任选取代的环戊二烯，任选取代的二氢-吡咯，任选取代的吡咯，任选取代的二氢-吡唑，任选取代的咪唑，任选取代的噻吩，任选取代的噻唑，任选取代的异噻唑，任选取代的噻二唑，任选取代的呋喃，任选取代的螺唑，任选取代的异( 唑，任选取代的P恶二唑，任选取代的苯，任选取代的吡啶，任选取代的哒嗪，任选取代的嘧啶，任选取代的吡嗪和任选取代的三嗪。8.权利要求1-5的任一项的化合物， 其中D不存在；和B是存在的，并且任选被一个或多个选自下列的化学部分取代-R9，-OR9, -COR9, -COOR9 ，-OCOR9, -CONR9R4, -NR9R4, -SR9, -SO2R9, -SO2NR9R4, -SO3R9, -NHC(NHR9)NR4 和卤素， 其中R9和R4独立地选自氢原子，任选取代的环状或非环状的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基和任选取代的杂芳烷基。9.权利要求1-3的任一项的化合物， 其中R1 是-fei-R10， 其中Ra是任选取代的低级亚烷基，和Rltl是氢，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。10.权利要求9的化合物， 其中R10是氢，任选取代的甲基，任选取代的乙基，任选取代的丙基，任选取代的异丙基，任选取代的异丁基，任选取代的环己基，任选取代的联苯，任选取代的苯基，任选取代的二苯甲基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的哒嗪基，任选取代的吡嗪基，任选取代的三嗪基，任选取代的吡咯基，任选取代的噻吩基，任选取代的呋喃基，任选取代的噻唑基，任选取代的螺唑基，任选取代的咪唑基，任选取代的萘基，任选取代的四氢萘基，任选取代的喹啉基，任选取代的异喹啉基，任选取代的喹唑啉基，任选取代的喹喔啉基，任选取代的噌琳基，任选取代的萘啶基，任选取代的苯并三嗪基，任选取代的吡啶并嘧啶基，任选取代的吡啶并吡嗪基，任选取代的吡啶并哒嗪基，任选取代的吡啶并三嗪基，任选取代的茚基，任选取代的苯并呋喃基，任选取代的苯并噻吩基，任选取代的吲哚基，任选取代的吲唑基，任选取代的苯并( 唑基，任选取代的苯并咪唑基，任选取代的苯并噻唑基，任选取代的苯并噻二唑基，任选取代的呋喃并吡啶基，任选取代的噻吩并吡啶基，任选取代的吡咯并吡啶基，任选取代的曙唑并吡啶基，任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。11.权利要求10的化合物， 其中D不存在；和B是与G和Y —起形成的任选取代的3_、4_、5_、6-或7-元饱和或不饱和杂环。12.权利要求10的化合物， 其中D不存在；和B是任选取代的5-或6-元饱和或不饱和单环，当B是杂环时，杂原子选自S、N和0，且杂原子的数目是1-3的整数。13.权利要求10的化合物， 其中B和D两个都不存在，和G 禾口 Y 中的至少一个是-NR6' -、-CHR6'-或-C (R6' ) 2_， 其中每个R6'独立地是氢，任选取代的环状或非环状的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。14.权利要求9-12的任一项的化合物， 其中R3是氢或CV4烷基。15.权利要求9-12的任一项的化合物， 其中D不存在；和B是存在的，并且任选被一个或多个选自下列的化学部分取代-R9，-OR9, -COR9, -COOR9 ，-OCOR9, -CONR9R4, -NR9R4, -SR9, -SO2R9, -SO2NR9R4, -SO3R9, -NHC(NHR9)NR4 和卤素， 其中R9和R4独立地选自氢原子，任选取代的环状或非环状的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基和任选取代的杂芳烷基。16.权利要求1-3的任一项的化合物， 其中R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中W21 是-(CO)-或-(SO2)-,W22是键，-0-，-NH-或任选取代的低级亚烷基，Rb是键或任选取代的低级亚烷基，和R20是任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。17.权利要求16的化合物， 其中R2tl是氢，任选取代的甲基，任选取代的乙基，任选取代的丙基，任选取代的异丙基，任选取代的异丁基，任选取代的环己基，任选取代的二苯甲基，任选取代的联苯，任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的哒嗪基，任选取代的吡嗪基，任选取代的三嗪基，任选取代的吡咯基，任选取代的噻吩基，任选取代的呋喃基，任选取代的噻唑基，任选取代的( 唑基，任选取代的咪唑基，任选取代的萘基，任选取代的四氢萘基，任选取代的喹啉基，任选取代的异喹啉基，任选取代的喹唑啉基，任选取代的喹喔啉基，任选取代的噌琳基，任选取代的萘啶基，任选取代的苯并三嗪基，任选取代的吡啶并嘧啶基，任选取代的吡啶并吡嗪基，任选取代的吡啶并哒嗪基，任选取代的吡啶并三嗪基，任选取代的茚基，任选取代的苯并呋喃基，任选取代的苯并噻吩基，任选取代的吲哚基，任选取代的吲唑基，任选取代的苯并螺唑基，任选取代的苯并咪唑基，任选取代的苯并噻唑基，任选取代的苯并噻二唑基，任选取代的呋喃并吡啶基，任选取代的噻吩并吡啶基，任选取代的吡咯并吡啶基，任选取代的( 唑并吡啶基，任选取代的噻唑并吡啶基，任选取代的苯并二氧杂环戊烯基或任选取代的咪唑并吡啶基。18.权利要求16或17的化合物， 其中D不存在；和B是与G和Y —起形成的任选取代的3_、4_、5_、6-或7-元饱和或不饱和杂环。19.权利要求16或17的化合物， 其中B和D两个都不存在，和G 禾口 Y 中的至少一个是-NR6' -、-CHR6'-或-C (R6' ) 2_， 其中每个R6'独立地是氢，任选取代的环状或非环状的低级烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳基烷基。20.权利要求16-19的任一项的化合物， 其中R3是氢或CV4烷基。21.权利要求20的化合物， 其中R1 是-fei-R10， 其中Ra是任选取代的低级亚烷基；和R10是氢，任选取代的甲基，任选取代的乙基，任选取代的丙基，任选取代的异丙基，任选取代的异丁基，任选取代的环己基，任选取代的联苯，任选取代的苯基，任选取代的二苯甲基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的哒嗪基，任选取代的吡嗪基，任选取代的三嗪基，任选取代的吡咯基，任选取代的噻吩...

【专利技术属性】
技术研发人员：小田上刚直，小上裕二，小路弘行，
申请(专利权)人：株式会社棱镜生物实验室，
类型：发明
国别省市：