本发明专利技术的一种具有人肺组织主动靶向性的甲强龙免疫纳米脂质体，负载治疗药物的纳米脂质体与人肺表面活性蛋白A纳米抗体共价偶联；治疗药物为甲基强的松龙琥珀酸钠，纳米脂质体由磷脂、胆固醇和长循环材料组成，甲基强的松龙琥珀酸钠与纳米脂质体中磷脂的摩尔比值为0.30-0.45；本发明专利技术成功地构件了针对人肺组织的靶向激素新制剂，以纳米脂质体为载体，以肺表面活性蛋白A纳米抗体为特异性肺组织靶配体，以甲强龙琥珀酸钠为治疗药物，制备出了一种高效、稳定、具有明确人肺组织主动靶向性的免疫纳米脂质体。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种具人肺组织主动靶向性的甲强龙纳米免 疫脂质体及其制备方法。
技术介绍
现有技术公开了糖皮质激素类药物具强大的抗炎、免疫抑制、抗休克等作用，并广 泛应用于临床多种疾病的治疗。糖皮质激素类药物也是治疗呼吸系统疾最常应用的药物， 如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、急性肺损伤（acute lung injury，ALI)、 肺血管炎、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS)等。其中 有些疾病需长期应用激素治疗，如支气管哮喘、结节病等。而糖皮质激素类药物又是一类不 良反应十分显著的药物，常可引起一系列不良反应如过敏反应、血糖升高、高血压、消化性 溃疡、胃肠道出血、骨质疏松、Cushing综合征，严重时可致残甚至危及生命。因此如何降低 糖皮质激素类药物在非治疗部位的药物浓度，减少由此带来的不良反应，从而最大限度的 发挥治疗效应，已成为临床及基础研究中亟待解决的重要课题。 近年来，纳米靶向技术的飞速发展，为此医学难题的解决带来了新的希望。纳米技 术已成功应用于许多领域，其中以纳米技术为基础的纳米药物传递系统是现代医药领域的 重要发展方向之一。与普通制剂药物相比，药物的纳米结构带来了更大的比表面积、更强的 化学活性、更快的吸收速度，延长了药物作用的时间、降低了药物的不良反应风险，提高了 药物的治疗效果。在设定药物的靶向性方面纳米靶向载体正成为纳米技术与药物控释技术 研究的热点。其具有根据生理和智能需要来调控药物的释放，在纳米尺寸形成释药系统的 特征。根据刺激信号的不同，释药系统可分为物理、化学和生物信号刺激响应性药物释放系 统。生物靶向是指利用抗体，细胞膜表面受体或特定基因片段的专一性作用，将配位子结合 在载体上，在启动子的作用下与目标细胞表面的抗原性识别器进行特异性的结合，使药物 能准确送到靶细胞中，实现靶向治疗。 1993年Hamers-Casterman等首次报道在胳盤血中存在一种天然缺失轻链的抗 体，即重链抗体（HCAbs)。该抗体的可变区单独形成了完整抗原结合位点。尺寸为纳米级 另IJ，故又称纳米抗体（Nbs)。研究表明，该抗体具有许多优于普通抗体的独特性质，如稳定性 好、亲和力高、免疫原性弱、组织穿透力强等。在医药领域有着广阔的发展前景。 现有研究表明，以II型肺泡上皮细胞作为靶点，可以实现肺组织药物的靶向输送。 II型肺泡上皮细胞是肺组织所特有的具有增殖和分泌功能的细胞，约占肺实质细胞总数的 16%，其主要功能是合成和分泌肺泡表面活性物质。肺泡表面活性物质主要由脂质（90%) 和蛋白（10%)组成，储存于细胞内的板层小体中，然后分泌至肺泡腔发挥生理作用。肺 泡表面活性物质中的蛋白成份为特异性肺表面活性蛋白（surfactant protein, SP)，按其 发现先后命名为SP-A、SP-B、SP-C、SP-D。其中SP-A是由248个氨基酸组成的亲水性糖蛋 白，是最早发现且在II型肺泡上皮细胞中强烈表达、信号最为丰富的蛋白。研究发现，SP-A 在肺内为高浓度表达，在肺外表达量极少，具有肺特异性，是一种理想的特异性肺组织靶向 分子。综上，将特定纳米药物载体负载糖皮质激素后，再与人肺组织表面活性蛋白A纳米抗 体进行偶连，即可实现糖皮质激素对人肺组织的靶向输送。 申请人前期已成功研发出一种具有大鼠肺靶向性的甲基强的松龙（甲强龙）免疫 脂质体（专利【申请号】201510334884. 9)，具有明确的大鼠肺靶向性，且高效、稳定的实现药 物活性成分对大鼠肺组织的靶向输送。该专利技术所用的肺组织靶向配体为本团队前期自主研 发的鼠源SP-A纳米抗体（SPANb)(专利【申请号】201310134673. 1)。近期本研究团队又成功 研发出了人源化的SP-A纳米抗体（专利【申请号】201510086499. 7)。基于本团队以上研究 基础，本专利技术又成功构建了针对人肺组织的靶向激素新制剂，最终目标是将此种高效低毒 的新制剂运用于人类肺部疾病的临床治疗，以期最大限度的增大药物疗效，同时将药物的 不良反应降至最低。
技术实现思路
本专利技术是在上述前期研究的基础上，以甲基强的松龙为治疗药物，将自主研发的 人源化的SP-A纳米抗体作为新的SPA靶向配体，与载药脂质体进行偶联，制备出一种具有 人肺组织主动靶向性的甲强龙免疫纳米脂质体。 第一方面，本专利技术提供了一种具有人肺组织主动靶向性的甲强龙免疫脂质体，由 人肺组织表面活性蛋白A纳米抗体、纳米脂质和治疗药物体构成。具体地说，本专利技术的一种 具有人肺组织主动靶向性的甲强龙免疫脂质体，包括负载治疗药物的纳米脂质体与人肺表 面活性蛋白A纳米抗体共价偶联；其中所述治疗药物为甲基强的松龙琥珀酸钠，所述纳米 脂质体由磷脂、胆固醇和长循环材料组成，所述甲基强的松龙琥珀酸钠与纳米脂质体中磷 脂的摩尔比值为0.30-0. 45。 本专利技术的纳米脂质体由磷脂、胆固醇和长循环材料组成。其中，所述的磷脂选用 二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC)，所采用的长循环材料包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇 2000 (DSPE-PEG2。。。）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇 2000-羧基（DSPE-PEG2QQQ-C〇〇h)。 本专利技术中，制备纳米脂质体所使用的磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇 胺-聚乙二醇2000 (DSPE-PEG2。。。）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-羧基 (DSPE-PEG2。。。-Cooh)的摩尔比为20 :14. 5 :1. 8 :0. 05。最终，人肺表面活性蛋白A纳米抗体 与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-乙羧基（DSPE-PEG2。。。-Cooh)的摩尔比为1 :70。 本专利技术中，所述的治疗药物为糖皮质激素家族中具有弱酸两亲性的甲泼尼龙琥珀 酸钠，采用pH梯度主动载药法实现脂质体载药。治疗药物与纳米脂质体中磷脂的最终摩尔 比值为〇. 30-0. 45,优选为0. 40。 本专利技术中，甲强龙免疫纳米脂质体呈完整的球形结构，平均粒径为119. 1±0. 2nm ; 所述纳米脂质体对所述治疗药物活性成分的包封率为89. 7±0. 1%。 第二方面，本专利技术提供了人肺组织主动靶向性的甲强龙免疫纳米脂质体的制备方 法，包括以下步骤： 步骤1)制备甲强龙纳米脂质体（MPS-NSSLs): 采用超声薄膜分散法制备甲强龙纳米脂质体，以磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰 乙醇胺-聚乙二醇2000-羧基（DSPE-PEG2。。。-Cooh)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇 2000 (dspe-peg2。。。）为成膜材料； 步骤2)制备甲强龙纳米脂质体偶联人肺组织表面活性蛋白A纳米抗体 (MPS-NSSLs-SPANb)； 步骤3)甲强龙纳米脂质体偶联人肺组织表面活性蛋白A纳米抗体 (MPS-NSSLs-SPANb)的表征：形态、粒径、包封率和稳定性；甲强龙纳米脂质体与人肺组织 表面活性蛋白A纳米抗体的连接验证及活性验证。 本专利技术的制备方法具体步骤及验证实验如下： 1、制备甲强龙纳米脂质体（MPS-NSSLs) 采用超声薄膜分散法制备甲强龙纳米脂质体。分别精密称本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有人肺组织主动靶向性的甲强龙免疫纳米脂质体，其特征在于，负载治疗药物的纳米脂质体与人肺表面活性蛋白A纳米抗体共价偶联；其中所述治疗药物为甲基强的松龙琥珀酸钠，所述纳米脂质体由磷脂、胆固醇和长循环材料组成，所述甲基强的松龙琥珀酸钠与纳米脂质体中磷脂的摩尔比值为0.30‑0.45。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：李惠萍，殷兆芳，何鲜，王珊梅，
申请(专利权)人：上海市肺科医院，
类型：发明
国别省市：上海;31
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