本发明专利技术公开了一种不对称催化合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法。该方法利用双噁唑啉/钴催化的外消旋2-卤代丙酸酯与对甲基苯基格氏试剂的不对称Kumada交叉偶联反应，先生成(S)-对甲苯丙酸酯2。然后用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原为(S)-对甲苯丙醇3，再经溴代，与乙烯基格氏试剂偶联制得(R)-4-对甲苯基-1-戊烯5。接着依次进行硼氢化-氧化反应与Dess-Martin氧化反应，得到(R)-4-对甲苯基戊醛6。最后用氧化银氧化，经分子内付氏酰基化反应，关环合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮。本发明专利技术合成路线简捷，总共8步反应，总产率为27％，产物光学纯度为90％。
【技术实现步骤摘要】
一种不对称催化合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法
本专利技术涉及天然产物化学合成领域，具体涉及一种新的不对称催化合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法。
技术介绍
4,7-二甲基-1-四氢萘酮(4,7-dimethyl-1-tetralone)是一类常见的天然萜类化合物，主要存在于丹参、薰衣草、岩蔷薇、笃褥香树等植物的挥发油中(Ali,A.；Tabanca,N.；Demirci,B.；Blythe,E.K.；Ali,Z.；Baser,K.H.C.；Khan,I.A.,J.Agric.FoodChem.2015,63(2),447-456.Kaiser,R.；Lamparsky,D.,Helv.Chim.Acta1983,66(6),1843-1849.Weyerstahl,P.；Marschall,H.；Weirauch,M.；Thefeld,K.；Surburg,H.,FlavourFragranceJ.1998,13(5),295-318.Kivcak,B.；Akay,S.；Demirci,B.；Baser,K.H.C.,Pharm.Biol.2004,42(4-5),360-366.)。Imelouane等的研究表明，含有4,7-二甲基-1-四氢萘酮的薰衣草精油具有抗氧化的活性，同时对于人类淋巴瘤癌细胞(P388D1)、人脑胶质瘤细胞(U-373MG)等癌细胞具有细胞毒性，具有潜在的抗肿瘤活性(Imelouane,B.；Elbachiri,A.；Wathelet,J.-P.；Dubois,J.；Amhamdi,H.,WorldJ.Chem.2010,5(2),103-110.)。2001年，Asakawa等利用手性GC-MS确定(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮与其对映异构体共同存在于截叶叶苔中(Nagashima,F.；Asakawa,Y.,Phytochemistry2001,56(4),347-352.)。(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮被发现存在于莎草(Cyperusrotundus)中，并且具有抗疟活性(Thebtaranonth,C.；Thebtaranonth,Y.；Wanauppathamkul,S.；Yuthavong,Y.,Phytochemistry1995,40(1),125-128.)。(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的结构式如式1所示，分子中具有一个手性碳原子。(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮可以由(R)-甘油醛为手性原料，经Wittig反应、Jones氧化、付氏酰基化等多步反应合成得到，还可以进一步用于合成结构复杂的天然萜类化合物(+)-laevigatin(Chavan,S.P.；Dhondge,V.D.；Patil,S.S.；Rao,Y.T.S.；Govande,C.A.,Tetrahedron:Asymmetry1997,8(15),2517-2518.)。虽然(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮具有重要的生理活性，而且是合成其他复杂天然产物的重要中间体。但在相关植物中含量很少，限制了对其进一步进行生物活性研究及合成应用研究。因此，研究(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的不对称合成具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种利用(4S,4'S)-双噁唑啉/钴催化的不对称Kumada交叉偶联反应构建手性碳原子，用于合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的新方法。本专利技术利用(4S,4'S)-双噁唑啉/钴催化的外消旋2-卤丙酸酯与对甲基苯基格氏试剂的不对称Kumada交叉偶联反应，先生成(S)-对甲苯丙酸酯2。然后用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)将酯基还原为醇羟基，得到(S)-对甲苯丙醇3，再与CBr4与PPh3反应生成(S)-2-对甲苯基-1-溴丙烷4。接着与乙烯基格氏试剂反应制得(R)-4-对甲苯基-1-戊烯5，将末端烯烃5依次进行硼氢化-氧化反应与Dess-Martin氧化反应，得到(R)-4-对甲苯基戊醛6。最后用氧化银氧化，再经多聚磷酸催化发生分子内付氏酰基化反应，关环合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮。本专利技术合成路线简捷，反应条件温和。包括8步反应，总产率为27％，产物光学纯度为90％。本专利技术不对称催化合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的合成路线参见式2。本专利技术不对称催化合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法包括如下步骤。(1)(S)-对甲苯丙酸酯2的合成氩气保护下，在钴盐与(4S,4'S)-双噁唑啉手性配体的溶液中加入外消旋的2-卤代苯丙酸酯，室温下搅拌。将混合液降温后，再加入对甲苯基格氏试剂溶液，搅拌反应。反应结束后淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-对甲苯丙酸酯2。(2)(S)-对甲苯丙醇3的合成氩气保护下，在(S)-对甲苯丙酸酯2的二氯甲烷溶液中，-78℃下缓慢加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液。混合液升温至0℃继续搅拌反应，反应结束后淬灭反应。萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-对甲苯丙醇3。(3)(S)-2-对甲苯基-1-溴丙烷4的合成室温下，将(S)-对甲苯丙醇3、三苯基膦与四溴化碳溶于二氯甲烷，搅拌反应。反应结束后减压浓缩，经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-2-对甲苯基-1-溴丙烷4。(4)(R)-4-对甲苯基-1-戊烯5的合成氩气保护下，在CuI和乙醚的混合物中，加入乙烯基格氏试剂。然后在0℃下加入(S)-2-对甲苯基-1-溴丙烷4的乙醚溶液，继续搅拌反应。反应结束后淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(R)-4-对甲苯基-1-戊烯5。(5)(R)-4-对甲苯基戊醛6的合成氩气保护下，在(R)-4-对甲苯基-1-戊烯5的四氢呋喃溶液中，加入9-BBN的四氢呋喃溶液。室温下搅拌反应，反应结束后用氢氧化钠溶液和过氧化氢溶液淬灭反应。萃取干燥，减压浓缩得到(R)-4-对甲苯基-1-戊醇粗产物。将伯醇粗品溶于二氯甲烷，然后在20℃下加入Dess-Martin氧化剂的二氯甲烷溶液中，搅拌反应。反应结束后淬灭反应。萃取、洗涤、干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，得到(R)-4-对甲苯基戊醛6。(6)(R)-4-对甲苯基戊酸7的合成在(R)-4-对甲苯基戊醛6的四氢呋喃和水的混合溶液中，加入AgNO3水溶液，室温下滴加氢氧化钠水溶液，搅拌反应。反应结束后过滤，滤液用乙醚萃取，水相酸化后萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化制得(R)-4-对甲苯基戊酸7。(7)(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的合成在70℃下，将(R)-4-对甲苯基戊酸7分批加入剧烈搅拌的多聚磷酸中，反应结束后淬灭反应。萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化制得(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮。具体实施方式实施例1(S)-对甲苯丙酸苄酯2的合成氩气保护下，快速称取无水CoI2(0.63g,2mmol)于200mLSchlenk反应瓶中，真空干燥30min。冷却至室温后，加入(4S,4'S)-双(4-苄基噁唑啉-2-基)-丙烷L1(0.87g,2.4mmol)，用注射器注入无水四氢呋喃(15mL)，室温下搅拌1h。然后加入外消旋的2-溴苯丙酸苄酯(4.8本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种不对称催化合成(R)‑4,7‑二甲基‑1‑四氢萘酮的方法，其特征在于包括如下步骤：在双噁唑啉手性配体与钴形成的配位化合物催化下，外消旋的2‑卤代丙酸酯先与对甲苯基格氏试剂发生Kumada交叉偶联反应，制得(S)‑对甲苯丙酸酯。再用二异丁基氢化铝(DIBAL‑H)还原为(S)‑2‑对甲苯丙醇，然后和CBr4与PPh3反应生成(S)‑2‑对甲苯基‑1‑溴丙烷，接着与乙烯基格氏试剂偶联，生成(R)‑4‑对甲苯基‑1‑戊烯，再依次进行硼氢化‑氧化与Dess‑Martin氧化制得(R)‑4‑对甲苯基戊醛，最后用氧化银氧化为(R)‑4‑对甲苯基戊酸，再经付氏酰基化反应，合成(R)‑4,7‑二甲基‑1‑四氢萘酮。
【技术特征摘要】
1.一种不对称催化合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法，其特征在于包括如下步骤：在(4S,4'S)-双噁唑啉手性配体与钴形成的配位化合物催化下，外消旋的2-卤代丙酸酯先与对甲苯基格氏试剂发生Kumada交叉偶联反应，制得(S)-对甲苯丙酸酯，再用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原为(S)-2-对甲苯丙醇，然后和CBr4与PPh3反应生成(S)-2-对甲苯基-1-溴丙烷，接着与乙烯基格氏试剂偶联，生成(R)-4-对甲苯基-1-戊烯，再依次进行硼氢化-氧化与Dess-Martin氧化制得(R)-4-对甲苯基戊醛，最后用氧化银氧化为(R)-4-对甲苯基戊酸，再经付氏酰基化反应，合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮。2.根据权利要求1所述的不对称合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法，其特征在于采用不对称催化Kumada交叉偶联的方法，如下式1，合成(S)-对甲苯丙酸酯：上式1中(4S,4'S)-双噁唑啉手性配体的取代基R'为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基与苯乙基；钴盐为CoI2、CoBr2、CoCl2、Co(OAc)2、Co(acac)2、Co(acac)3、Co(dppe)Cl2与Co(PPh3)Cl2；2-卤代丙酸酯的卤素原子X'为氯、溴与碘，取代基R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、溴乙基、环戊基、环己基、环己甲基、异戊烯基、苯基与苄基；对甲基苯基格氏试剂中卤素原子X为溴与氯；产物(S)-对甲苯丙酸酯的取代基R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、溴乙基、环戊基、环己基、环己甲基、异戊烯基、苯基与苄基。3.根据权利要求1所述的不对称合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的方法，其特征在于合成(S)-对甲苯丙醇的方法为：氩气保护下，在(S)-对甲苯丙酸酯的二氯甲烷溶液中，-78℃下缓慢加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液，混合液升温至0℃后继续搅拌反应，反应结束后淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-2-对甲苯丙醇。4.根据权利要求1所述的不对称合成(R)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的...
【专利技术属性】
技术研发人员：钟江春，边庆花，武林，周云，李硕宁，杨燕青，王敏，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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