一种不对称催化合成(S)-芳姜黄烯的方法技术

本发明专利技术公开了一种不对称催化合成(S)-芳姜黄烯的方法。该方法由外消旋的2-卤代丙酸酯为起始原料，在双噁唑啉/钴催化下，进行不对称Kumada交叉偶联反应制得(R)-2-对甲苯基丙酸酯。再经还原、溴代生成(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷，然后与乙烯基格氏试剂偶联、经硼氢化-氧化与Dess-Martin氧化制得(S)-4-对甲苯基戊醛，最后经Wittig反应合成(S)-芳姜黄烯。本发明专利技术合成路线简捷，总产率为37％，产物光学纯度为90％。

【技术实现步骤摘要】
一种不对称催化合成(S)-芳姜黄烯的方法
本专利技术涉及天然产物化学合成领域，具体涉及一种新的不对称催化合成(S)-芳姜黄烯的方法。
技术介绍
(S)-芳姜黄烯(S-ar-curcumene)是一类重要的倍半萜类化合物，存在于生姜、紫罗兰与欧白芷等多种植物中(Uhde,G.；Ohloff,G..Helv.Chim.Acta.1972,55,2621–2625.Sigurdsson,S.；Ogmundsdottir,H.M.；Gudbjarnason,S.AnticancerRes.2005,25,1877–1880.El-Baroty,G.S.；AbdEl-Baky,H.H.；Farag,R.S.；Saleh,M.A.Afr.J.Biochem.Res.2010,4,167–174.)。从这些植物提取的精油一般具有杀菌和抗氧化的活性，同时具有强烈的细胞毒性，可以抑制癌细胞的生长(El-Baroty,G.S.；AbdEl-Baky,H.H.；Farag,R.S.；Saleh,M.A.Afr.J.Biochem.Res.2010,4,167–174.Sigurdsson,S.；Oegmundsdottir,H.M.；Gudbjarnason,S.AnticancerRes.2005,25,1877–1880.)。2010年，Miyazawa的研究表明，(S)-芳姜黄烯具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性(Fujiwara,M.；Yagi,N.；Miyazawa,M.J.Agric.FoodChem.2010,58,2824–2829.)。另外，(S)-芳姜黄烯还是雄性红肩椿分泌的性激素的主要成分(McBrien,H.L.；Millar,J.G.；Rice,R.E.；McElfresh,J.S.；Cullen,E.；Zalom,F.G.J.Chem.Ecol.2002,28,1797–1818.)。(S)-芳姜黄烯的结构式如式1所示，其结构中有一个手性甲基。(S)-芳姜黄烯具有重要的生理活性，但在自然界中含量较少，而且提取较为困难，限制了对其进一步进行生物活性研究。因此，研究其化学合成具有重要的意义。目前合成(S)-芳姜黄烯的方法主要包括手性源法、手性诱导法、酶催化法以及不对称催化法。(1)手性源法是利用手性原料(R)-香茅醛(Hagiwara,H.；Okabe,T.；Ono,H.；Kamat,V.P.；Hoshi,T.；Suzuki,T.；Ando,M.J.Chem.Soc.,PerkinTrans.12002,895–900.)与(R)-5-三甲硅基-2-环己烯酮(Asaoka,M.；Shima,K.；Fujii,N.；Takei,H.Tetrahedron1988,44,4757–4766.)实现(S)-芳姜黄烯合成。(2)不对称催化法是利用烯烃的不对称氢化酯化反应(Du,Z.；Yue,G.；Ma,J.；She,X.；Wu,T.；Pan,X.J.Chem.Res.2004,427–429.),α，β-不饱和醛的不对称β-烷基化反应(Afewerki,S.；Breistein,P.；Pirttila,K.；Deiana,L.；Dziedzic,P.；Ibrahem,I.；Cordova,A.Chem.Eur.J.2011,17,8784–8788)，芳基硼酸对α，β-不饱和羧酸酯的不对称加成反应(Yasukawa,T.；Suzuki,A.；Miyamura,H.；Nishino,K.；Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.2015,137,6616–6623.)，烯丙醇类化合物的不对称氢化反应(Bernasconi,M.；Ramella,V.；Tosatti,P.；Pfaltz,A.Chem.Eur.J.2014,20,2440–2444.)等合成(S)-芳姜黄烯。(3)手性诱导法是通过在烯烃双键的α位引入手性噁唑啉基团，然后用芳基锂对其进行不对称加成构建手性甲基，再通过水解、还原，最后再经溴代、偶联生成(S)-芳姜黄烯(Meyers,A.I.；Stoianova,D.J.Org.Chem.1997,62,5219–5221.)(4)酶催化法是通过PS-C酶催化的外消旋羧酸酯的水解反应，得到手性羧酸，再经还原、酯化，最后与异丁烯基格氏试剂偶联生成(S)-芳姜黄烯(Kamal,A.；Malik,M.S.；Shaik,A.A.；Azeeza,S.TetrahedronAsymmetry2007,18,2547–2553.)。虽然关于合成(S)-芳姜黄烯的研究已有一些进展，但仍然存在需要化学剂量的手性源试剂、反应条件苛刻，反应步骤繁琐等问题。因此，化学工作者需要发展新的、高效的、对环境友好的、简捷的合成(S)-芳姜黄烯的方法。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种钴催化的不对称Kumada交叉偶联反应合成(S)-芳姜黄烯的新方法。本专利技术以外消旋的2-卤代丙酸酯为起始原料，在(4R,4'R)-双噁唑啉/钴催化下，先与对甲基苯基格氏试剂发生不对称Kumada交叉偶联反应，在酯基的α-位引入对甲苯基，合成酯2，然后经二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原为醇3，再在CBr4与PPh3的共同作用下发生溴代反应生成溴代物4。接着在CuI的催化下与乙烯基溴化镁发生偶联反应生成末端烯烃5，经硼氢化-氧化反应、Dess-Martin氧化为醛6，最后利用Wittig反应合成(S)-芳姜黄烯。本专利技术合成路线简捷，总产率为37％，产物光学纯度为90％。本专利技术不对称催化合成(S)-芳姜黄烯的合成路线参见式2。本专利技术不对称催化合成(S)-芳姜黄烯的方法包括如下步骤。(1)(R)-对甲苯丙酸酯2的合成氩气保护下，将外消旋的2-卤代苯丙酸酯逐滴加入钴盐与(4R,4'R)-双噁唑啉手性配体的溶液中，室温下搅拌反应。反应液降至低温，然后缓慢加入对甲苯基卤化镁溶液，继续搅拌反应。反应结束后淬灭反应，水相用有机溶剂萃取。合并有机相，干燥后减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，制得(R)-对甲苯丙酸酯2。(2)(R)-对甲苯丙醇3的合成氩气保护下，将(R)-对甲苯丙酸酯2溶于二氯甲烷中，–78℃下逐滴加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液。反应液升温至0℃，继续搅拌反应。反应结束后用酒石酸钾钠水溶液淬灭反应。水相用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥后减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，制得(R)-对甲苯丙醇3。(3)(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷4的合成室温下，在(R)-对甲苯丙醇3与三苯基膦的二氯甲烷溶液中，加入四溴化碳，搅拌反应。反应结束后减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱纯化，制得(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷4。(4)(S)-4-对甲苯基-1-戊烯5的合成氩气保护下，在CuI和乙醚的混合物中，滴加乙烯基溴化镁，搅拌均匀。然后加入(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷4的乙醚溶液，继续搅拌反应。反应结束后淬灭反应，水相用有机溶剂萃取。合并有机相，干燥后减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-4-对甲苯基-1-戊烯5。(5)(S)-4-对甲苯基戊醛6的合成氩气保护下，在9-BBN的四氢呋喃溶液中，加入(S)-4-对甲苯基-1-戊烯5的四氢呋喃溶液。室本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种不对称催化合成(S)‑芳姜黄烯的方法，其特征在于包括如下步骤：在有机溶剂中，在双噁唑啉/钴催化下，外消旋的2‑卤代丙酸酯先与对甲苯基格氏试剂发生Kumada交叉偶联反应，制得(R)‑对甲苯丙酸酯。再经还原、溴代生成(R)‑2‑对甲苯基‑1‑溴丙烷，然后与乙烯基格氏试剂偶联、经硼氢化‑氧化与Dess‑Martin氧化制得(S)‑4‑对甲苯基戊醛，最后与碘化异丙基三苯膦发生Wittig反应合成(S)‑芳姜黄烯。

【技术特征摘要】
1.一种不对称催化合成(S)-芳姜黄烯的方法，其特征在于包括如下步骤：在有机溶剂中，在(4R,4'R)-双噁唑啉/钴催化下，外消旋的2-卤代丙酸酯先与对甲苯基格氏试剂发生Kumada交叉偶联反应，制得(R)-对甲苯丙酸酯，再经还原、溴代生成(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷，然后与乙烯基格氏试剂偶联、经硼氢化-氧化与Dess-Martin氧化制得(S)-4-对甲苯基戊醛，最后与碘化异丙基三苯膦发生Wittig反应合成(S)-芳姜黄烯。2.根据权利要求1所述的不对称合成(S)-芳姜黄烯的方法，其特征在于合成(R)-对甲苯丙酸酯的方法为：氩气保护下，将外消旋的2-卤代苯丙酸酯加入(4R,4'R)-双噁唑啉手性配体与钴盐的溶液中，室温搅拌，反应液降至低温，加入对甲苯基卤化镁溶液，继续搅拌反应，反应结束后淬灭反应，萃取、洗涤、干燥、减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，制得(R)-对甲苯丙酸酯。3.根据权利要求1所述的不对称合成(S)-芳姜黄烯的方法，其特征在于合成(R)-2-对甲苯基-1-溴丙烷的方法为：先将(R)-对甲苯丙酸酯还原为(R)-2-对甲苯丙醇；然后在室温下，依次将(R...

【专利技术属性】
技术研发人员：边庆花，钟江春，武林，刘世阔，刘飞鹏，毛建友，王敏，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：北京;11