本发明专利技术公开了一种不对称合成(S)-芳姜黄酮的新方法。该方法由外消旋的2-溴丙酸酯为起始原料，在双噁唑啉/钴催化下，进行不对称Kumada交叉偶联反应制得对甲苯丙酸酯。再经还原、磺酰化反应生成对甲苯丙醇的磺酸酯，然后经氰化、还原反应制得对甲苯丁醛，最后与异丁烯基溴化镁反应，再经PDC氧化为(S)-芳姜黄酮。本发明专利技术反应步骤少，整个合成路线总产率为31%，产物光学纯度高（92%ee）。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及天然产物化学合成领域，具体涉及一种新的不对称催化合成(S)-芳姜黄酮的方法。
技术介绍
(S)-芳姜黄酮主要存在于姜科姜黄属植物的根茎中，具有细胞毒性、抗炎、抗蛇毒等多种生理活性（Ji,M.;Choi,J.;Lee,J.;Lee,Y.Int.J.Mol.Med.2004,14(2),253–256.Hong,C.H.;Noh,M.S.;Lee,W.Y.;Lee,S.K.Planta Med.2002,68(6),545–547.Ferriera,L.A.;Henriques,O.B.;Andreoni,A.A.;Vital,G.R.;Campos,M.M.;Habermehl,G.G.;Moraes,V.L.Toxicon1992,30(10),1211–1218.）。(S)-芳姜黄酮的结构式如式1所示，其结构中有一个手性甲基。 (S)-芳姜黄酮（ar-Turmerone）在相关植物资源中的含量有限，而且提取成本较高，促使人们研究其化学合成。合成(S)-芳姜黄酮的关键是构建手性甲基，目前主要有手性源法、手性诱导法、酶催化法以及不对称催化法，具体如下。 (1)手性源法主要包括钯(0)催化的手性烯丙醇磷酸酯的芳基化反应（Rowe,B.J.;Spilling,C.D.J.Org.Chem.2003,68(24),9502–9505.），以及手性硼酸酯的去硼化反应（Nave,S.;Sonawane,R.P.;Elford,T.G.;Aggarwal,V.K.J.Am.Chem.Soc.2010,132(48),17096–17098.）。 (2)手性诱导法主要是8,8'联萘二酚作为手性助剂的不对称Michael加成反应（Tanaka,K.;Nuruzzaman,M.;Yoshida.M.;Asakawa,N.;Yang,X.S.;Tsubaki,K.;Fuji,K.Chem.Pharm.Bull.1999,47(7),1053–1055.）。 (3)酶催化法的研究主要是酶催化的二醇的不对称酰基化反应（Shishido,K.;Bando,T.J.Mol.Catal.B:Enzym.1998,5(1-4),183–186.）。 (4)不对称催化法主要有不饱和醛的不对称烷基化反应（Afewerki,S.;Breistein,P.;Pirttila,K.;Deiana,L.;Dziedzic,P.;Ibrahem,I.;Cordova,A.Chem.Eur.J.2011,17(32),8784–8788.），以及三甲基铝对α、β不饱和酮的不对称加成反应（Endo,K.;Hamada,D.;Yakeishi,S.;Shibata,T. Angew.Chem.Int.Ed.2013,52(2),606–610.）。 虽然关于(S)-芳姜黄酮的不对称合成研究已有一些报道，但存在一些问题，例如需要大量的手性源试剂、反应条件苛刻，反应步骤繁琐等，因此，研究高效的、对环境友好的、简捷的新的不对称合成方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种钴催化的不对称Kumada交叉偶联反应合成(S)-芳姜黄酮的新方法。本专利技术由外消旋的2-溴丙酸酯为起始原料，先与对甲基苯基格氏试剂在双噁唑啉/钴催化下发生不对称Kumada交叉偶联反应，然后还原为醇，再经过磺酰化反应生成磺酸酯，与氰化钠生成腈后还原为醛，最后与异丁烯基溴化镁反应生成醇，再氧化为(S)-芳姜黄酮。该方法合成路线简捷，整个合成路线总产率为31%，产物光学纯度高（92%ee）。本专利技术不对称催化合成(S)-芳姜黄酮的合成路线参见式2。 本专利技术不对称催化合成(S)-芳姜黄酮具体合成方法包括如下步骤。 (1)(R)-对甲苯丙酸酯2的合成 氩气保护下，在钴盐与双噁唑啉手性配体的溶液中加入外消旋的2-卤代苯丙酸酯，室温搅拌。低温下加入对甲苯基格氏试剂，继续搅拌反应。淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(R)-对甲苯丙酸酯2。 (2)(R)-对甲苯丙醇3的合成 氩气保护下，在(R)-对甲苯丙酸酯2的二氯甲烷溶液中，–78℃下滴入二异丁基氢化铝（DIBAL-H），升温至室温搅拌反应，反应结束后用酒石酸钾钠水溶液淬灭反应，继续搅拌。分液，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(R)-对甲苯丙醇3。 (3)(S)-对甲苯丁醛4的合成 氩气保护下，在(R)-对甲苯丙醇3的二氯甲烷溶液中，0℃下加入对甲苯磺酰氯和三乙胺，搅拌反应，用水稀释，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得对甲苯丙醇的磺酸酯粗产物。将磺酸酯粗品溶于DMSO，加入NaCN，搅拌反应。用水稀释反应液，萃取干燥，减压浓缩后制得对甲苯丁腈粗产物。将腈粗品溶于THF，-10℃下滴入二异丁基氢化铝（DIBAL-H），升温至室温继续搅拌反应。萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-对甲苯丁醛4。 (4)(S)-芳姜黄酮的合成 氩气保护下，在(S)-对甲苯丁醛4的THF溶液中，–78℃下加入异丁烯基溴化镁，搅拌反应，升温至室温继续搅拌。淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩后制得醇的粗产物。将此粗产物溶于CH2Cl2，加入PDC，0℃下搅拌反应。淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-芳姜黄酮。 具体实施方式实施例1 (R)-对甲苯丙酸苄酯2的合成 氩气保护下，在干燥的Schlenk瓶中加入CoI2(187.2mg,0.6mmol)，真空干燥2h后，加入无水四氢呋喃（18mL）和双噁唑啉手性配体L1(261.0mg,0.72mmol)，室温下搅拌1h。在混合液中加入外消旋的2-溴苯丙酸酯(1.45g,6mmol)，降低反应液温度至–80℃，逐滴加入对甲基溴化镁(12mL,1.0M THF溶液,12mmol)。在–80℃下继续搅拌反应12h，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。反应液用乙醚萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化（正己烷/乙酸乙酯40:1），得无色油状物(R)-对甲苯丙酸苄酯2(1.34g,产率88%，光学纯度93%)。[α]D20=–17.5(c1.6,CHCl3);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.34–7.10(m,9H),5.13(d,J=12.5Hz,1H),5.05(d,J=12.5Hz,1H),3.73(q,J=7.1Hz,1H),2.32(s,1H),1.49(d,J=7.2Hz,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:174.4,137.4,136.7,136.1,129.3,128.4,128.0,127.8,127.4,66.3,45.1,21.0,18.5;HRMS(ESI-TOF)calcd for C17H19O2[M+H]+255.1385,found255.1380. 双噁唑啉手性配体L1的结构参见式3。 实施例2 (R)-对甲苯丙醇3的合成 氩气保护下，将溶有(本文档来自技高网...
【技术保护点】
不对称催化合成(S)?芳姜黄酮新方法，其特征在于：采用不对称催化Kumada交叉偶联的方法，在有机溶剂中，在双噁唑啉/钴催化下，外消旋的2?卤代丙酸酯与对甲苯基格氏试剂反应制得对甲苯丙酸酯（式1）。再经还原、磺酰化反应生成对甲苯丙醇的磺酸酯，然后经氰化、还原反应制得对甲苯丁醛，最后与异丁烯基溴化镁反应，经PDC氧化为(S)?芳姜黄酮。?。
【技术特征摘要】
1.不对称催化合成(S)-芳姜黄酮新方法，其特征在于：采用不对称催化Kumada交叉偶联的方法，在有机溶剂中，在双噁唑啉/钴催化下，外消旋的2-卤代丙酸酯与对甲苯基格氏试剂反应制得对甲苯丙酸酯（式1）。再经还原、磺酰化反应生成对甲苯丙醇的磺酸酯，然后经氰化、还原反应制得对甲苯丁醛，最后与异丁烯基溴化镁反应，经PDC氧化为(S)-芳姜黄酮。
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2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应所用的双噁唑啉手性配体的取代基R为苯基、苄基、异丙基、异丁基、叔丁基与苯乙基，优选取代基R为苄基的双噁唑啉手性配体。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应所用的钴盐为CoI2、CoBr2、CoCl2、Co(OAc)2、Co(acac)2、Co(acac)3、Co(dppe)Cl2与Co(PPh3)Cl2，优选CoI2。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于不对称催化Kumada交叉偶联反应中所用的有机溶剂为四氢呋喃、...
【专利技术属性】
技术研发人员：钟江春，边庆花，毛建友，刘飞鹏，郑冰，王敏，武林，杨燕青，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：
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