提供一种用于在个体的非造血细胞中诱导促红细胞生成素(EPO)介导的血红蛋白(Hb)表达的组合物。所述组合物包含一化合物，由式(I)代表，其中R为一糖基；和一药学上可接受的载体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于在个体的非造血细胞中诱导血红蛋白表达、线粒体生物合成和细 胞自瞻的组合物和方法。
技术介绍
缺血会导致缺氧、细胞损伤和相关的器官功能障碍，诸如必脏衰竭，中风，慢性阻 塞性肺疾病，缺血性视网膜病，肝损伤，急性肾功能衰竭。因为线粒体功能障碍为器官缺血 性损伤中的一关键因素，当氧气的损失，线粒体氧化磯酸化迅速停止，造成能量代谢主要来 源的ATP产生的损失。 促红细胞生成素巧PO)对缺氧和贫血期间的反应于组织氧合变化的红细胞的质 量的调节是至关重要的。EPO的保护作用已在各种组织和缺血引起损伤的实验模型中被证 实，并已可归因于其在非造血细胞代谢适应、细胞调亡抑制或血管生成刺激的效果。最近， 已有报导EPO是通过活化线粒体生物合成，来刺激必脏线粒体增殖，送是由过氧化物酶体 增殖物激活受体辅激活因子1-a(PGC-Ia)介导的，PGC-Ia为必脏生物能的一关键调节 子。在临床上，EPO通过诱导超出贫血纠正的保护作用来逆转必肌重塑、改善必脏功能、提 高运动耐力和患者的生活质量。送些发现强调了EPO介导的保护作用可能取决于其对细胞 内能量代谢调节作用的可能性。 血红蛋白化b)为红细胞中的主要氧气转运体。其主要形式，血红蛋白A，为由两个 a-和目-多肤链组成的四聚体，每个链承载一血红素基团。最近，意外地发现血红蛋白表 达在许多的非造血细胞中，其可有利于组织的氧运输或增加细胞氧合W提供对抗缺氧/缺 血性损伤的保护机制。 已知睡眠涉及学习和记忆背后的可塑性大脑变化。快速动眼动（REM)和非REM睡 眠（NREM)都在记忆中扮演重要的角色。大鼠的行为观察显示学习期间与随后的REM睡眠增 加相关，然而REM睡眠剥夺会损害记忆中的认知过程或先前学习的隐式类型的材料。NREM 被发现与保留词对关联表的能力（其为一种陈述性记忆）正相关，。此外，NREM期间內通 过再活化海马区中的尖波捷滿的从短期到长期记忆的转换，对记忆的巩固非常重要。亦已 证实，于夜间早期NREM通过经烦施予振荡电位化75赫兹）来诱导缓慢振荡状势场，会提 高健康的人的海马区依赖性陈述性记忆保留。[000引痴呆症（诸如阿尔茨海默氏病（AD))的患者，，经常有夜间睡眠中断。虽然在早期 的AD患者REM睡眠相对不受疾病进程的影响，较后期的AD有显着的REM睡眠损失的特征。 送种夜间睡眠中断的幅度会随痴呆症的严重程度增力日。记忆丧失会伴随着脂质、蛋白质、核 酸的氧化破坏的积累，和线粒体衰变，所有送些都可W在老化和疾病中扰乱神经元的功能。 睡眠剥夺（SD)也会诱发氧化压力，其导致记忆力减退和线粒体活性受损。一项研究显示， 青壮年人经过36小时睡眠剥夺会导致类似年龄约60岁的正常人的神经必理学结果。因此， 调节线粒体功能和ROS体内平衡，作为氧化压力相关的记忆丧失的治疗性干预可能是有用 的。 而且，在神经元和星状细胞都有EPO和EPO受体的表达，而在脑中EPO主要由星状 细胞产生。EPO被广泛用于增强贫血患者的红细胞生成，且最近已发现在非造血的有益功 效，包括必脏保护和神经保护。早期的临床研究已证实在慢性肾功能衰竭的患者中，WEPO 治疗期间的认知能力改善。最近的研究显示，高剂量的EPO治疗会改善神经精神疾病患者 的海马区的塑性和认知表现。高剂量的EPO治疗也通过调控塑性、突触连接和记忆相关的 神经元网络活性增强了海马区的长期增益效果，W及改善了健康小鼠认知表现的操作性条 件反射的稳定性。 有假设认为EPO通过调控下游的线粒体调节子的表达，在SD诱导的海马区学习和 记忆损伤的治疗中可扮演药物应用的关键角色。由于EPO因为不能自由地穿过血-脑屏障 度BB)临床使用有限的事实，仅能W高剂量的重组促红细胞生成素（rEPO)进行全身性的给 药才能有神经保护的活性。 细胞自瞻或"自我消化过程"为一种重要的生理过程，其W诸如蛋白质、蛋白质聚 集体和细胞器的细胞质内成分为目标，使其于溶酶体中降解。细胞自瞻过程对维持神经元 的体内平衡也是必不可少的，并且已知越来越多的疾病与它的功能障碍直接相关。此外，细 胞自瞻涉及细胞内营养物质的回收，W便饥饿时维持细胞代谢，W及除去受损细胞器官和 压力过程中累积的蛋白质。 细胞自瞻的缺陷是疾病产生的一个主要因素，此疾病可为但不限于，神经退行性 疾病、肝病和癌症。很多人类的神经退行性疾病的与异常的突变体和/或多泛素化蛋白的 积聚W及过多的神经细胞死亡相关联。 何首乌（PolygonummultiflorumThunb.)是一种中药，用于治疗贫血、肝脏疾病 和其他通常与老化有关的疾病。本专利技术提供了由何首乌中分离并鉴定的小分子化合物。送 些化合物在必血管疾病、脑缺血、阿尔茨海默氏症和炎症疾病的实验模型中具有效果，并且 具有抗氧化和清除自由基的特性。另外，本专利技术提供了此种化合物在动物模型中的治疗效 果和生理机制。
技术实现思路
本专利技术提供一种用于在个体的非造血细胞中诱导促红细胞生成素（EPO)介导的 血红蛋白化b)表达的组合物。该组合物包括包括一由式（I)代表的化合物： 其中R为一糖基；和一药学上可接受的载体。 所述糖基选自于由二居基丙丽（dihy化oxyacetone)，葡萄糖（glucose)，半乳 糖（galactose)，甘油醒（glyceraldehydes)，苏糖（t虹eose)，木糖（巧lose)，甘露糖 (mannose),核糖（ribose),核丽糖（ribulose),培格糖（tagatose),阿洛丽糖（psicose), 果糖（fructose)，山梨糖（sorbose)，鼠李糖（rhamnose)，赤溝糖（e;ryt虹ose)，赤溝 丽糖（e;rt虹ulose)，阿拉伯糖（ar油inose)，来苏糖（Iyxose)，阿洛糖（allose)，阿卓 糖（altrose)，古洛糖（gulose)，艾杜糖（idose)，培罗糖（talose)，藏糖（sucrose)， 乳糖（lactose),麦芽糖（maltose),乳果糖（lac1:ulose)，海藻糖（trehalose),纤维二 糖kellobose),异麦芽H糖（isomaltotriose),黑曲霉H糖（nigerotriose),麦芽H糖 (111曰11:〇付;[086)，松；糖（melezitose),maltotriulose,棉子糖（raffinose),藏果；糖 (kestose)和其组合所组成的群组。 根据本专利技术，所述化合物会诱导在该个体的非造血细胞中的化-a，化-目，或化 二聚体的表达、增强促红细胞生成素-促红细胞生成素受体的结合亲和性、也会与促红细 胞生成素-结合的促红细胞生成素受体的复合体结合。此外，所述化合物会增强在非造血 细胞中内生性EPO的表达并会刺激化的表达。 所述非造血细胞选自于由肾细胞，肝细胞，必肌细胞，生肌细胞，神经胶质细胞，神 经细胞和视网膜色素上皮细胞所组成的群组。 本专利技术还提供了一种用于在个体的非造血细胞中诱导促红细胞生成素（EPO)介 导的血红蛋白化b)表达的方法，包括对该个体投予治疗有效量的上述的式（I)化合物。根 据本专利技术，该个体患有选自于由W下所组成的群组的疾病或综合症；缺氧、贫血、肾缺血、必 肌缺本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于在个体的非造血细胞中诱导促红细胞生成素(EPO)介导的血红蛋白(Hb)表达的组合物，包括一由式(I)代表的化合物:其中R为一糖基；和一药学上可接受的载体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴荣灿，
申请(专利权)人：吴淑芬，吴荣灿，
类型：发明
国别省市：美国;US
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