本发明专利技术公开了一种吲哚骨架化合物及其应用。本发明专利技术提供的吲哚骨架化合物的结构式如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物，本发明专利技术提供的化合物或其药学上可接受的盐以及以其作为活性成分的药物组合物可用于制备治疗DPP4相关疾病的产品。本发明专利技术通过在吲哚骨架类分子的C-1位上引入甲胺(或取代甲胺)基团，在C-2上引入芳香基团的衍生物，以及在N-1位引入乙酰基或磺酰基团，得到了具有很好的抑制DPP4活性能力的新的化合物。该类化合物具有很好的生物活性、生物稳定性和选择性。本发明专利技术制备的吲哚骨架类化合物具有制备DPP4相关疾病的产品的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于医药
技术介绍
目前全球糖尿病患者已超过1. 2亿人，我国患者人群居世界第二，1994年就已达 2000万。据世界卫生组织预计，到2025年，全球成人糖尿病患者人数将增至3亿，而中国糖 尿病患者人数将达到4000万，未来50年内糖尿病仍将是中国一个严重的公共卫生问题。 1998年Hoist等首次系统地描述了口服DPP-4抑制剂用于2型糖尿病的治疗策 略，并在动物研究中证实抑制DPP-4可增加血循环中活性GLP-I的浓度，增强外源性注射 给予的GLP-I的促胰岛素分泌作用。2002年Ahren等完成了 DPP-4抑制剂用于2型糖尿 病治疗的首个临床试验，93例轻度高血糖的2型糖尿病患者（HbA，7. 4% )分别服用NVP DPP728(诺华公司）150mg bidUOOmg tid或安慰剂治疗4周。治疗组与安慰剂组相比，FPG 和 PPG 分别下降 1.0 mmol/L和 I. 2mmol/L，HbAlc 降至 6. 9%。 西格列汀（Sitagliptin)、维格列汀（Vildagliptin)、沙格列汀（Saxagliptin)、 阿格列汀（Alogliptin)以及利格列汀（Linagliptin)是目前研究最为深入并已批准上市 的DPP-4抑制剂，用于2型糖尿病的治疗。其中，西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀 的结构式如下式所示。但是现有药物存在药物代谢快、老年患者容易出现低血糖及其它不 良反应等缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，本专利技术提供的吲哚骨架化合 物以及它的药物组合物可潜在地用于治疗2型糖尿病。 本专利技术提供的吲哚骨架化合物的结构式如式I、式II或式III所示化合物， 式I、式II和式III中，R1表示H、F取代或未取代的碳原子数为1-10的直链、支链或 环状烷基、取代或未取代的碳原子数为6-18的碳芳香环或含有杂原子的芳香环，所述碳芳 香环或含有杂原子的芳香环中的取代基为卤素原子、硝基、羟基、氨基和氰基中至少一种； R2表示苯环上的单取代基或双取代基，具体为H、卤素原子、碳原子数为1-10的烷 氧基、硝基、羟基、氨基和F取代或未取代的碳原子数为1-10的直链、支链或环状烷基中任 一种； R3表示苯环上的单取代基或双取代基，具体为H、卤素原子、碳原子数为1-10的烷 氧基、硝基、羟基、氨基和F取代或未取代的碳原子数为1-10的直链、支链或环状烷基中任 一种； 所述杂原子为N、0或S。 本专利技术还提供了式I、式II或式III所示化合物的药学上可接受的盐， 所述盐可为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马 来酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐中的任一种； 本专利技术提供的式I、式II或式III所示化合物中，R1具体表示H、未取代的碳原子数 为1-6的直链、支链或环状烷基、苯基、苄基或吡啶基； 所述未取代的碳原子数为1-6的直链、支链或环状烷基具体可为甲基、乙基、正丙 基、异丙基、环丙基、异丁基或环己基； R2具体表示F、Cl或甲氧基； R3 表示 H。 式II所示化合物具体为下述式1-式17所示化合物中任一种： 式1所示化合物的化学名称为（2_(2, 4-二氯苯基）-1-(甲基磺酰基）-lH_吲 哚_3_基）甲胺； 式2所示化合物的化学名称为（2_(2, 4-二氯苯基）-1-(乙基磺酰基）-lH_吲 哚_3_基）甲胺； 式3所示化合物的化学名称为（2_(2, 4-二氯苯基）-1-(丙基磺酰基）-lH_吲 哚_3_基）甲胺； 式4所示化合物的化学名称为（2-(2, 4-二氯苯基）-1-(异丙基磺酰基）-IH-吲 哚_3_基）甲胺； 式5所示化合物的化学名称为（1-(环丙基磺酰基）-2-(2, 4-二氯苯基）-IH-吲 哚_3_基）甲胺； 式6所示化合物的化学名称为（2-(2, 4-二氯苯基）-1-(异丁基磺酰基）-IH-吲 哚_3_基）甲胺； 式7所示化合物的化学名称为（1_(环己基）-2-(2,4_二氯苯基）-lH_吲 哚 _3_基）甲胺； 式8所示化合物的化学名称为（2-(2, 3-二氯苯基）-1-(异丙基磺酰基）-IH-吲 哚_3_基）甲胺； 式9所示化合物的化学名称为（2-(2, 5-二氯苯基）-1-(异丙基磺酰基）-IH-吲 哚_3_基）甲胺； 式10所示化合物的化学名称为（2-(2-氯-4-氟苯基）-1-(异丙基磺酰 基）-IH-吲哚-3-基）甲胺； 式11所示化合物的化学名称为（2-(2-氯-4-甲基苯基）-1-(甲基磺酰 基）-IH- n引哚-3-基）甲胺； 式12所示化合物的化学名称为（2-(2-氯苯基）-1-(异丙基磺酰基）-lH_吲 哚 _3_基）甲胺； 式13所示化合物的化学名称为（2-(4-氯苯基）-1-(异丙基磺酰基）-lH_吲 哚 _3_基）甲胺； 式14所示化合物的化学名称为（1_(异丙基磺酰基）-2_ (2-甲氧基苯基）-IH-吲 哚_3_基）甲胺； 式15所示化合物的化学名称为（1_(苄基磺酰基）-2_ (2, 5-二氯苯基）-IH-吲 哚_3_基）甲胺； 式16所示化合物的化学名称为（2-(2,5-二氯苯基）-1-(吡啶-2-基磺酰 基）-IH- n引哚-3-基）甲胺； 式17所示化合物的化学名称为（2-(2, 4-二氯苯基）-1-(苯基磺酰基）-IH-吲 哚_3_基）甲胺。 式III所示化合物具体为下述式18所示化合物： 式18所示化合物的化学名称为1-(3-(氨基甲基）-2_(2, 4-二氯苯基）-IH-吲 哚-1-基）乙酮。 本专利技术提供的式II所示化合物具体可通过如下的方法进行制备： (1)当叔胺N原子上的R1为H时，可通过如下的反应方程式进行制备： 下述反应方程式中，步骤a的条件为：催化剂为碘甲烷，反应溶剂为四氢呋喃和二 甲基甲酰胺，在150°C的条件下与邻苯二甲酰亚胺钾进行反应； 步骤b的条件为：反应溶剂为四氢呋喃和氯仿，在-KTC下与三溴化吡啶进行反 应； 步骤c的条件为：反应溶剂为甲苯和乙醇，催化剂为氯化锂、碳酸钠和四（三苯基 膦）钯，在l〇5°C下与R 2取代的苯基硼酸进行反应； 步骤d的条件为：反应溶剂为二甲基甲酰胺，催化剂为NaH，在0°C下与R1取代的 磺酰氯进行反应； 步骤e的条件为：反应溶剂为乙醇，在室温下与水合肼进行反应。 反应路线如下所示： (2)当叔胺N原子上的R1不为H时，可省略上述反应方法中的步骤a和步骤e，其 余反应步骤和反应条件均相同。 本专利技术提供的式III所示化合物具体可通过如下的方法进行制备： (1)当叔胺N原子上的R1为H时，可通过上述反应方法进行制备，不同之处在于： 步骤d中，将反应底物变化为R 1取代的酰氯进行反应，其它条件均相同； (2)当叔胺N原子上的R1不为H时，可省略上述反应方法中的步骤a和步骤e，且 其余反应步骤和反应条件均相同。 本专利技术还提供了一种药物组合物，其活性成分为下述1)-3)当前第1页1 2 3 本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物，或其药学上可接受的盐， 所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐中的任一种； 式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ中，R1表示H、F取代或未取代的碳原子数为1‑10的直链、支链或环状烷基、取代或未取代的碳原子数为6‑18的碳芳香环或含有杂原子的芳香环，所述碳芳香环或含有杂原子的芳香环中的取代基为卤素原子、硝基、羟基、氨基和氰基中至少一种； R2表示苯环上的单取代基或双取代基，具体为H、卤素原子、碳原子数为1‑10的烷氧基、硝基、羟基、氨基和F取代或未取代的碳原子数为1‑10的直链、支链或环状烷基中任一种； R3表示苯环上的单取代基或双取代基，具体为H、卤素原子、碳原子数为1‑10的烷氧基、硝基、羟基、氨基和F取代或未取代的碳原子数为1‑10的直链、支链或环状烷基中任一种； 所述杂原子为N、O或S。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张志远，叶升，肖鹏飞，黄少强，郭蕊，
申请(专利权)人：北京生命科学研究所，浙江大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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