一种多肽化合物及其应用制造技术

本发明专利技术是关于一种多肽化合物及其应用，涉及生物医药领域，所述的多肽化合物的结构式为(TKPR)4>K2>KHG；或者(TKPR)4>K2>KHG-NH2；其中：T为苏氨酸(Thr,T)，K为赖氨酸(Lys,K)，P为脯氨酸(Pro，P)，R为精氨酸(Arg，R)；H为组氨酸(His,H)，G为甘氨酸(Gly,G)。本发明专利技术实施例提供的多肽化合物通过将Tuftsin和Bursin两种免疫促进分子的共价连接，得到一种新的多肽化合物，该多肽化合物不但保持了寡肽Tuftsin及Bursin的生物学活性，而且，由于二者的协同作用，进一步提高了两个寡肽的生物活性，从而进一步提升了化合物抑制肿瘤生长的药理学效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药领域，特别是涉及一种由4拷贝Tuftsin及单拷贝Bursin共价连接形成的多肽化合物分子，及该化合物在制备用于抑制肿瘤生长的药物中的应用。
技术介绍
生物体的遗传基因被存储在多聚脱氧核苷酸链上，遗传基因编码着执行生物学功能的蛋白质。生物体内的蛋白质多种多样，它们行使着各种生物学功能维持生命活动。蛋白质的种类虽然多不胜举，但它们基本上都是由20个自然界存在的天然氨基酸组成。由于氨基酸的组成和排列顺序的差异导致了蛋白质的千差万别。一般来说，含有50个以上氨基酸的分子被称为蛋白质，一般超过10个氨基酸的肽链被称为多肽，少于10个氨基酸的肽链被称做寡肽。目前发现最小的功能小肽只有2个氨基酸，通常较为常见的是4个以上的功能小肽。由于人类基因组计划的完成和人类蛋白组计划的开展，将会有越来越多的蛋白质功能片段被发现并被作为药物应用到生物医药领域中来。蛋白质的功能片段通常是指被发现具备某种特定生物学功能的直链多肽片段，它们通常是几十个至两个氨基酸组成的肽类片段，被鉴定和发现的蛋白质功能片段可通过人工合成的途径制备。现已开发并在临床上得到应用的多肽药物有“催产素”、“胸腺肽α1”、“胸腺五肽”等，有在天然肽链的基础上进行人工改构制备成为用于治疗消化道出血和肢端肥大症的多肽药物“奥曲肽”和抗凝血作用的“水蛭肽”等。蛋白质中的功能片段常常能筛选到含有几十个或小到只有二个氨基酸组成的多肽片段，它们为人工合成多肽功能片段并将它们投入应用奠定了基础。在蛋白质、多肽或寡肽中，单一氨基酸的缺失、增加或被替换；氨基端(N端)或羧基端(C端)被封闭；序列中或游离端被添加化学基团都会使得蛋白质、多肽或寡肽原有的生物活性发生改变。设计、筛选和发现具有新的功能肽段或寻找高效肽段是药物开发的一个重要环节。Tuftsin是美国TuftsUniversity科学家NajjarVA发现的一种来源于人体脾脏的活性4肽，其氨基酸序列为Thr-Lys-Pro-Arg(即TKPR)。实验证明Tuftsin能使脾内脾小体增多，生发中心生长活跃，增强粒细胞、单核细胞、巨噬细胞，自然杀伤细胞的趋化、游离、吞噬和产生细胞毒等作用，提高淋巴系统的细胞免疫功能。Tuftsin不仅促进单核吞噬细胞的MHC非限制性功能，还促进其限制性的抗原递呈功能，提高细胞毒作用,具有抑制肿瘤生长的作用。AudhyaT等于1986年从鸟类的腔上囊提取液中发现了一种3肽免疫促进分子Lys-His-Gly-NH2(即KHG-NH2)，被命名为Bursin。在以后的研究中进一步发现，Bursin不仅分布在鸟类动物的腔上囊中，还存在于胸腺、Hassall小体、哈德氏腺、脾脏及骨髓中，而且也分布在哺乳动物的骨髓及肝胆管上皮中，且以Tuftsin和Bursin前体14肽的形式存在，其序列组成：Phe-Phe—Trp-Lys-Thr-Lys-Pro-Arg-Lys-His-Gly-Gly-Arg-Arg(AudhyaT,1990,1991)。研究表明Bursin具有促进淋巴细胞转化率，促进B细胞分化和增殖，提高抗体水平且无种属差异。本专利技术涉及设计和制备一种含有4拷贝Tuftsin分子与单拷贝Bursin分子联接的多肽分子，用以提高机体的体液免疫和细胞免疫能力从而抑制肿瘤的生长，从而开发一种可在临床应用的抗肿瘤药物。
技术实现思路
为了解决现有技术的问题，一方面，本专利技术提供了一种多肽化合物，其为由4拷贝Tuftsin分子与单拷贝Bursin分子共价连接构成一种新的多肽分子，所述多肽化合物的氨基酸序列及结构式为：(TKPR)4>K2>KHG；或者(TKPR)4>K2>KHG-NH2；其中：Tuftsin分子的氨基酸序列为Thr-Lys-Pro-Arg(即TKPR)，T为苏氨酸(Thr,T)，K为赖氨酸(Lys,K)，P为脯氨酸(Pro，P)，R为精氨酸(Arg，R)；Bursin分子的氨基酸序列为Lys-His-Gly或者Lys-His-Gly-NH2，H为组氨酸(His,H)，G为甘氨酸(Gly,G)。结构式为(TKPR)4>K2>KHG的多肽化合物，其羧基端通过酰胺化处理能够形成结构式为(TKPR)4>K2>KHG-NH2的多肽化合物。本专利技术提供的上述多肽化合物，其形式为将4拷贝的Tuftsin分子和单拷贝Bursin分子连接，其氨基酸序列依然维持哺乳动物体内Tuftsin与Bursin连接的天然顺序，即Thr-Lys-Pro-Arg-Lys-His-Gly,其通过Tuftsin和Bursin两种免疫促进分子的共价连接，形成作用加成效果，不但保持了寡肽Tuftsin及Bursin的生物学活性，而且，由于二者的协同作用，进一步提高了两个寡肽的生物活性，从而进一步提升了化合物抑制肿瘤生长的药理学效果。本专利技术提供的上述多肽化合物，通过在4拷贝Tuftsin分子的羧基端共价连接单拷贝Bursin分子KHG或KHG-NH2，其中的组氨酸(His，H)为进行分子的同位素碘I125或I131标记提供了位点，克服了以往肽分子难以进行同位素标记追踪的重大缺陷，为示踪该化合物分子在机体内部的组织分布和追踪代谢途径提供了便利和可实施性；尤其是结构式为(TKPR)4>K2>KGH-NH2的多肽化合物，与结构式为(TKPR)4>K2>KGH的化合物相比，其相当于通过将结构式为(TKPR)4>K2>KGH的化合物的羧基端进行酰胺化-NH2处理形成，即封闭了分子的羧基端，降低生理环境下羧肽酶对该化合物羧基端经行的降解，保护了靠近羧基端的组氨酸(His，H)不易被很快地降解脱离化合物分子，延长碘标记分子的追踪时间。上述两种结构的多肽化合与有机酸或无机酸反应形成的盐类化合物，包括醋酸盐、磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐等化合物，或与有机盐形成的盐类化合物，包括或苹果酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐等盐类化合物；上述两种结构的多肽化合物其结构式两端的氨基或羧基通过人为的、附加的化学修饰，例如：添加羟基进行羟基化，添加甲基、乙基等进行烷基化，乙酰化、磷酸化、酯化、糖基化，或者添加氨基酸或者其他任意的化学元素或基团等形成的化合物；上述两种结构的多肽化合物，其结构式所包含的氨基酸的侧链基团，添加羟基进行羟基化，添加甲基、乙基等进行烷基化，乙酰化、磷酸化、酯化、糖基化，或者添加氨基酸或者其他任意的化学元素或基团等形成的化合物；由于均具有Thr-Lys-Pro-Arg-Lys-His-Gly序列，以上化合物均有与上述两种结构的多肽化合相同或相似的性质，具有与上述两种结构的多肽化合相同或相似的抑制肿瘤生长的药理学效果。另一方面，本专利技术提供了一种用于抑制肿瘤生长的药物，其包括上述多肽化合物。该多肽化合物不仅进一步提高了Tuftsin、Bursin和四拷贝Tuftsin肽分子的生物活性，提升了化合物抑制肿瘤生长的药理学效果，而且具有同位素标记位点便于进行药物代谢与组织分布的同位素追踪和研究，克服了以往Tuftsin、Bursin和四拷贝T本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多肽化合物，其特征在于，其结构式为：(TKPR)4>K2>KHG；或者(TKPR)4>K2>KHG‑NH2；其中：T为苏氨酸(Thr,T)，K为赖氨酸(Lys,K)，P为脯氨酸(Pro，P)，R为精氨酸(Arg，R)；H为组氨酸(His,H)，G为甘氨酸(Gly,G)。

【技术特征摘要】
1.一种多肽化合物，其特征在于，其结构式为：
(TKPR)4>K2>KHG；或者
(TKPR)4>K2>KHG-NH2；
其中：T为苏氨酸(Thr,T)，K为赖氨酸(Lys,K)，P为脯氨酸(Pro，P)，
R为精氨酸(Arg，R)；H为组氨酸(His,H)，G为甘氨酸(Gly,G)。
2.根据权利要求1所述的多肽化合物，其特征在于，其与有机酸或无
机酸形成的盐类化合物。
3.根据权利要求1所述的多...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩苏，袁守军，李琳娜，杨德宣，王珊珊，
申请(专利权)人：北京英诺泰生物技术有限公司，中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11