本发明专利技术公开了两种1-苯基环庚烷羧酸及其酯的合成方法，包括：第一种苯乙腈和1,6-二溴己烷(或1,6-二氯己烷或1,6-二碘己烷)以碘化钾(钠)作催化剂在强碱作用下成环，所得产物在酸或碱作用下水解,所得产物在催化下与甲醇反应得到目标产物；第二种苯乙酸甲酯和1,6-二溴己烷(或1,6-二氯己烷或1,6-二碘己烷)以碘化钾(钠)作催化剂在强碱作用下成环得到目标产物。本发明专利技术公开的两种1-苯基环庚烷羧酸及其甲酯的合成方法，具有十分突出的优点：反应简便，大大缩短了反应步骤，更加的节约、环保。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体生产领域，具体是涉及1-苯基环庚烷羧酸及其酯（甲酯） 的合成方法。
技术介绍
1-苯基环庚烷羧酸及其酯（甲酯、乙酯等），是毒蕈碱M3受体拮抗剂奎宁环类衍 生物（如AZD8683)的重要中间体。目前1-苯基环庚烷羧酸甲酯的合成步骤较多，操作繁 琐，反应简式如下：目前报道的合成路线较长，操作繁琐，缩短反应路线，使反应操作简便，有利于节 约资源和环保。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对已报道的前1-苯基环庚烷羧酸甲酯的合成步骤较多、操作 繁琐，提供了两种1-苯基环庚烷羧酸及其酯（甲酯）的合成方法，从而达到缩短反应步骤 并简化反应的目的。 本专利技术的技术方案如下： ，其特征在于，第一种1-苯基环庚烷羧酸甲酯 的合成方法，步骤如下： (1)以DMF为溶剂溶解叔丁醇钾，滴加苯乙腈后，加入碘化钾、滴加1，6-二溴己烷 (或1，6-二氯己烷或1，6-二碘己烷），升温反应一段时间，冷却、冰水稀释，乙酸乙酯萃取， 有机层浓缩； (2)将步骤（1)的浓缩液用乙二醇溶解，加入K0H水溶液、升温反应一段时间， 冷却、调节pH至酸性，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩得到1-苯基环庚烷羧酸粗品，纯化得到 1-苯基环庚烷羧酸； (3)将步骤（2)的纯化产物用甲醇溶解，加入路易斯酸、升温反应一段时间，冷却、 冰水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层用氢氧化钠水溶液洗涤，有机层浓缩得1-苯基环庚 烷羧酸甲酯 第二种，步骤如下： 以DMF为溶剂溶解叔丁醇钾，滴加苯乙酸甲酯后，加入碘化钾、滴加1，6-二溴己烷 (或1，6-二氯己烷或1，6-二碘己烷），升温反应一段时间，冷却、冰水稀释，乙酸乙酯萃取， 有机层浓缩得到1-苯基环庚烷羧酸甲酯粗品，纯化得到1-苯基环庚烷羧酸甲酯 进一步，所述的第一种，步骤（1)中滴加温度 为-5~0°C，升温至80~90°C、反应时间3~5h。 进一步，所述的第一种，步骤（2)中温度 100 ~12(TC，pH为 1 ~2。 进一步，所述的第一种，步骤（3)中甲醇2~ 5倍，浓硫酸0. 2~0. 8倍，反应温度50~66°C。 进一步，所述的第二种，步骤中滴加温度 为-5~0°C，升温至80~90°C、反应时间3~5h。 本专利技术的有益效果在于：缩短了反应步骤，简化了反应操作，有利于节约能源和环 保。【附图说明】 图1为1-苯基环庚烷腈（1-苯基环庚烷羧酸中间体）氢谱； 图2为1-苯基环庚烷羧酸质谱（ESI-MS); 图3为1-苯基环庚烷羧酸氢谱； 图4为用1-苯基环庚烷羧酸制备的AZD8683质谱（ESI-MS)。【具体实施方式】 以下通过实施例对本专利技术进行具体说明。 实施例1 向 500mL三颈瓶中加入t-BuOK47. 86g(0. 30mol)，KI少量，100mLDMF搅拌，冰盐 浴控制温度在〇°C以下，滴加混合溶液，保持温 度在0°C以下，30min滴毕，搅拌30min后，滴加1，6-二溴己烷20. 57g(0. 085mol)的50mL DMF混合溶液，保持温度在0°C以下，升温至80°C，反应4h后，TLC检测反应完全，反应液倒 入冷水中，EA萃取3次，合并有机层，水洗1次，饱和NaCl溶液洗1次，无水Na2S04干燥，次 日抽滤、浓缩。1H-NMR(400MHz,CDC13)S:7. 36 ~7. 26(m, 5H), 1. 89 ~1. 83(m, 2H), 1. 79 ~ 1. 73 (m, 2H)，1. 34 ~0? 99 (m, 8H)。 向浓缩液中加入乙二醇85.6mL，KOH24.08g(0.43mol)，升温至120°C，反应至 不再产生氨气，约24h，冷却至室温，倒入冷水中，6N盐酸调pH至1~2,EA萃取3次， 合并有机层，水洗1次，饱和NaCl溶液洗1次，无水Na2S04干燥，抽滤、浓缩。柱层析纯 化用含 1 % 冰乙酸的石油醚洗脱。ESI-MS:m/z218. 2 +。4-匪1? (400MHz,CDC13) S:11.91(s, 1H)，7.37 ~7.25(m，4H)，7.24 ~7.21(m, 1H)，2.44 ~2.38(m，2H)，2. 12 ~ 2. 06 (m，2H)，1. 68 ~1. 59 (m，8H)。 纯化得到的1-苯基环庚烷羧酸加入3倍甲醇溶解，加0. 5倍浓硫酸，升温回流3h 后，TLC检测反应完全，冷却、倒入冷水中，EA萃取3次，合并有机层，水洗1次，饱和NaCl溶 液洗1次，无水Na2S04干燥，抽滤、浓缩。收率67 %，HPLC纯度98. 9 %。 实施例2 向 500mL三颈瓶中加入t-BuOK33. 60g(0. 30mol)，KI少量，100mLDMF搅拌，冰盐 浴控制温度在〇°C以下，滴加苯乙酸甲酯8. 99g(0. 06mol)的50mLDMF溶液，保持温度在0°C 以下，30min滴毕，搅拌30min后，滴加1，6-二溴己烷13. 50g(0. 06mol)的50mLDMF溶液， 保持温度在〇°C以下，升温至80°C，反应4h后，TLC检测反应完全，反应液倒入冷水中，EA萃 取3次，合并有机层，水洗1次，饱和NaCl溶液洗1次，无水Na2S04干燥，抽滤、浓缩。柱层 析纯化用石油醚洗脱，得产品。收率88. 6 %，HPLC纯度98. 6 %。【主权项】1.，其特征在于，步骤如下： (1) 向溶剂中加入强碱，滴加苯乙腈后，加入碘化钾（钠）、滴加1，6_二溴己烷（或 1，6-二氯己烷或1，6-二碘己烷），升温反应一段时间，冷却、冰水稀释，乙酸乙酯萃取，有机 层浓缩(2) 将步骤（1)的浓缩液用乙二醇溶解，加入KOH(或NaOH)水溶液、升温反应一段时 间，冷却、调节pH至酸性，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩得到1-苯基环庚烷羧酸粗品，纯化得 到1-苯基环庚烷羧酸精品(3) 将步骤（2)的纯化产物用甲醇溶解，加入路易斯酸、升温反应一段时间，冷却、冰水 稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层用氢氧化钠水溶液洗涤，有机层浓缩得1-苯基环庚烷羧 酸甲酯2. ，其特征在于，步骤如下： 向溶剂中加入强碱，滴加苯乙酸甲酯后，加入碘化钾、滴加1，6-二溴己烷（或1，6-二 氯己烷或1，6-二碘己烷），升温反应一段时间，冷却、冰水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩 得到1-苯基环庚烷羧酸甲酯粗品，纯化得到1-苯基环庚烷羧酸甲酯3. 根据权利要求1所述的第一种，其特征在于：所 述步骤⑴中溶剂为常用的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基 醚等，优选DMF、四氢呋喃；强碱为叔丁醇钾（钠）、钠氢、氨基钠、丁基锂、LDA等，优选叔丁 醇钾（钠）；滴加温度为-5~0°C，升温至40~90,优选60-80°C、反应时间3~5h。4. 根据权利要求1所述的第一种，其特征在于：所 述步骤⑵中温度70~120°C，pH为1~2。5. 根据权利要求1所述的第一种，其特征在于：所 述步骤（3)中甲醇2~5倍，路易斯酸优选浓硫酸，用量为0. 2~0. 8倍，反应温度50~ 66。。。6. 根据权利要求2所述的第二种，其特征在于： 所述步骤中溶剂为常用的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚 等，优选DMF本文档来自技高网...
【技术保护点】
1‑苯基环庚烷羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，步骤如下：(1)向溶剂中加入强碱，滴加苯乙腈后，加入碘化钾(钠)、滴加1,6‑二溴己烷(或1,6‑二氯己烷或1,6‑二碘己烷)，升温反应一段时间，冷却、冰水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩(2)将步骤(1)的浓缩液用乙二醇溶解，加入KOH(或NaOH)水溶液、升温反应一段时间，冷却、调节pH至酸性，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩得到1‑苯基环庚烷羧酸粗品，纯化得到1‑苯基环庚烷羧酸精品(3)将步骤(2)的纯化产物用甲醇溶解，加入路易斯酸、升温反应一段时间，冷却、冰水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层用氢氧化钠水溶液洗涤，有机层浓缩得1‑苯基环庚烷羧酸甲酯
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈国良，吴春福，邢磊，周林波，王立辉，杨静玉，鲁萌萌，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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