本发明专利技术公开了一种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法。该方法以氨基硫脲(2)为原料，以水为溶剂，和草酸(3)反应，一锅法得到中间体4，继而用硝酸脱除巯基，得到中间体5，最后在硫酸催化下和甲醇发生酯化反应，得到目标产物1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。本方法的反应仅需要三步，路线短，不需要柱层析分离，操作简便。该路线的优点是：(1)本方法原料易得，避免了重氮化步骤，增加了操作的安全性与简便性；(2)反应溶剂为水，绿色环保；(3)中间体4不用分离，不仅简化了步骤，降低了能耗，而且提高了收率，总收率达58％以上，易于规模化生产和工业化应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种医药中间体的制备，属于化学与医药化学领域，更具体涉及种非 重氮法合成1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法，这种中间体是合成抗病毒药物利巴韦林 的必须原料。
技术介绍
1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯（1)是合成抗病毒药物利巴韦林的必须原料，而利 巴韦林是广谱性的抗病毒药品，对多种病毒有抑制作用。利巴韦林应用广泛，市场需求量 巨大，所以，对1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯的需求也十分巨大。但是现有的1，2, 4-三氮 唑-3-羧酸甲酯的合成工艺是：草酸和氨基碳酸胍反应，生成5-氨基三氮唑甲酸，5-氨基 三氮唑甲酸酯化，最后重氮法脱除氨基，得到目标产物。这个工艺最大的技术瓶颈是重氮步 骤中生成的重氮盐非常容易爆炸，造成安全事故频发，限制了 1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯 的生产规模的扩大，同时抬高了 1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯和利巴韦林的价格，最终限制 了利巴韦林对很多病毒性疾病的治疗。 文献中也有一些其他的工艺，如以三氮唑为原料，经过多步反应得到【薛峰，路有 昌，渠桂荣，韩素辉，中国医药工业杂志，2005, 36 (12)，733-734】。这种路线仅具有理论研究 价值，不具有应用价值，所以，开发一条非重氮法合成1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯的路线非 常重要。
技术实现思路
为了解决现有技术的不足，本专利技术提供了一种非重氮法合成1，2, 4-三氮唑-3-羧 酸甲酯的新方法。该反应避免了现有方法中的重氮化步骤，操作更加安全，不需要柱层析分 离，操作简便，易于产业化。 本专利技术的技术方案是：一种非重氮法合成1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法， 包括目标产物及中间体的制备、分离，具体包括以下步骤： 步骤1:以水为溶剂，氨基硫脲2和草酸3在加热条件下发生缩合反应，生成中间 体4 ;中间体4不用分离，直接加入碱进行环合反应，反应结束，用酸中和，即可以使产物结 晶出来，得到中间体5 ; 步骤2 :以硝酸溶液为溶剂，加入中间体5,加热反应脱除巯基，得到中间体6 ; 步骤3:以甲醇为溶剂，在硫酸催化下，中间体6和甲醇发生酯化反应，得到目标产 物1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯1 ;具体合成路线如下 ;其合成步骤为： 步骤1 :以水为溶剂，氨基硫脲和草酸在加热条件下发生反应，加热温度为50~ 80°C，优选为60°C，反应6小时，加入氢氧化钠（4g，lOOmol)，继续反应8小时，降至室温，用 酸中和至中性，即缓慢析出白色固体，过滤，烘干，得到中间体4。 在该步骤中，首先是氨基硫脲和草酸发生缩合反应，草酸的羧基和氨基硫脲的肼 基发生酰化，继而在加入碱之后，氨基和羰基脱水发生环合反应，得到中间体4。步骤2 :以50%的硝酸溶液为溶剂，加入中间体4,加热80°C，反应6小时，巯基即 被氧化脱除掉，降至室温，用氢氧化钠固体中和，除去副产物硝酸钠，即得到中间体5。 步骤3:以甲醇为溶剂，在催化剂浓硫酸（使用量：中间体5质量的2%)催化下， 中间体5和甲醇发生酯化反应，得到目标产物1。 本专利技术的进一步改进包括： 步骤1中氨基硫脲和草酸的物质的量之比为1:1. 4。 步骤1中加入的碱为固体氢氧化钠，中和使用的酸为浓盐酸。步骤2脱除巯基中硝酸浓度为40% -69%，优选为50%，反应温度为60°C，反应时 间为6小时。 该路线的优点是：（1)避免了重氮化步骤，增加了操作的安全性与简便性；（2)反 应溶剂为水，绿色环保；（3)中间体4不用分离，不仅简化了步骤，而且提高了收率，降低了 能耗，更适宜于工业化生产。【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术做详细说明。 实施例1 : 步骤1 :以水为溶剂，氨基硫脲和草酸在加热条件下发生反应，加热温度为50~ 80°C，优选为60°C，氨基硫脲：草酸=1: 1，反应6小时，加入氢氧化钠（4g，lOOmol)，继续反 应8小时，降至室温，用浓盐酸中和至中性，即缓慢析出白色固体，过滤，烘干，得到中间体 4〇 在该步骤中，首先是氨基硫脲和草酸发生缩合反应，草酸的羧基和氨基硫脲的肼 基发生酰化，继而在加入碱之后，氨基和羰基脱水发生环合反应，得到中间体4。 步骤2 :以50%的硝酸溶液为溶剂，加入中间体4,加热80°C，反应6小时，巯基即 被氧化脱除掉，降至室温，用氢氧化钠固体中和，除去副产物硝酸钠，即得到中间体5。 步骤3:以甲醇为溶剂，在催化剂浓硫酸（使用量：中间体5质量的2% )催化下， 中间体5和甲醇发生酯化反应，得到目标产物1。 实施例2 :氨基硫脲（10g，llOmmol)，草酸（9. 9g，llOmmol)，加入到水（100mL)中，加热到 80°C，并在此温度下反应6小时，加入氢氧化钠（4g，lOOmol)，继续反应8小时，降至室温，用 浓盐酸中和至中性，即缓慢析出白色固体，过滤，烘干，得到中间体4，收率87 %。 白色固体? 4 匪R(DMS0-d6, 400MHz)S11. 06 (brs，1H)，8.12 (brs，1H)，8 .05 (brs, 2H)；13CNMR(DMS〇-d6, 100MHz) 8 149. 5, 109. 1,106. 2；HRMScalcdfor C3H4N302S 146. 0019,found146. 0020. 实施例：3:氨基硫脲（100g，1.lmmol)，草酸（9. 9g，1.lmmol)，加入到水（500mL)中，加热到 80°C，并在此温度下反应6小时，加入氢氧化钠（40g，1.Omol)，继续反应8小时，降至室温， 用浓盐酸中和至中性，即缓慢析出白色固体，过滤，烘干，得到中间体4，收率82 %。 实施例4: 中间体4(58,34.5臟〇1)，加入到50%的硝酸溶液（201^)中，加热到80°(：，并在此 温度下反应6小时，降至室温，用氢氧化钠固体中和至中性。将反应液转移到茄形瓶中，在 旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，加入乙醇（50mL)，搅拌10分钟，过滤，母液在旋转薄膜蒸发 器上蒸发至干，再加入乙醇（20mL)，加热到60°C，缓慢溶解至清澈，静置结晶，过滤分离，烘 干，即得到中间体5,收率89%。无色油状物? 4NMR(DMS0-d6, 400MHz)S10. 16(brs, 1H),8.19(brs, 1H) ,7. 05 (s, 1H)；13CNMR(DMS0-d6, 100MHz) 8 169. 4, 129. 2, 119. 0；HRMScalcdfor C3H4N302 114. 0298,found114. 0296. 实施例5 : 中间体4(10(^，345臟〇1)，加入到50%的硝酸溶液（50011^)中，加热到80°(：，并 在此温度下反应6小时，降至室温，用氢氧化钠固体中和至中性。将反应液转移到茄形瓶 中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，加入乙醇（l〇〇mL)，搅拌10分钟，过滤，母液在旋转薄膜 蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇（l〇〇mL)，加热到60°C，缓慢溶解至清澈，静置结晶，过滤分 离，烘干，即得到中间体5,收率86 %。 实施例6 :中间体5 (10g，0.lmol)投入到甲醇（50mL)溶液中，加入浓硫酸（0.lmL)，室温反应 24h，反应本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种非重氮法合成1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯的新方法，包括目标产物及中间体的制备、分离，其特征在于，具体包括以下步骤：步骤1：以水为溶剂，氨基硫脲2和草酸3在加热条件下发生缩合反应，生成中间体4；中间体4不用分离，直接加入碱进行环合反应，反应结束，用酸中和，即可以使产物结晶出来，得到中间体5；步骤2：以硝酸溶液为溶剂，加入中间体5，加热反应脱除巯基，得到中间体6；步骤3：以甲醇为溶剂，在硫酸催化下，中间体6和甲醇发生酯化反应，得到目标产物1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯1；具体合成路线如下
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：夏然，孙莉萍，
申请(专利权)人：新乡学院，
类型：发明
国别省市：河南;41
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