本发明专利技术涉及(R)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺和/或(S)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[(1R，2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺用于治疗特定肿瘤的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】(RS) -S-环丙基-S- (4- {氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亚 砜亚胺用于治疗特定肿瘤的用途 本专利技术涉及（RS)-S-环丙基-S-(4-{氧 基}-5-(三氟甲基）啼啶-2-基]氨基}苯基）亚砜亚胺（sulphoximide)、更特别是 (R)-S-环丙基-S-(4-{氧基}-5-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]氨基}苯基）亚砜亚胺用于治疗特定肿瘤的用途。 细胞周期蛋白质依赖性激酶（CDK)是在细胞周期的调控中起重要作用并且因此 代表抑制性小分子的开发的尤其令人感兴趣的靶标的酶家族。CDK的选择性抑制可被用于 治疗癌症或由细胞增殖缺陷引起的其他疾病。 嘧啶和类似物已经被描述为活性成分，如作为杀真菌剂的2-苯胺基嘧啶（DE 4029650)或用于治疗神经性或神经变性障碍的取代的嘧啶衍生物（W0 99/19305)。多种多 样的不同嘧啶衍生物被描述为CDK抑制剂，例如2-氨基-4-取代的嘧啶（W0 01/14375)、 嘌呤（W0 99/02162)、5_ 氰基嘧啶（W0 02/04429)、苯胺基嘧啶（W0 00/12486)和 2-羟 基-3-N，N-二甲基氨基丙氧基嘧啶（W0 00/39101)。具体而言，WO 02/096888和WO 03/076437公开了对⑶K具有抑制作用的嘧啶衍生物。 亚砜亚胺活性成分的实例为作为杀真菌剂的磺酰亚胺基（sulphonimidoyl) 修饰的三挫（H. Kawanishi，H. Morimoto，T. Nakano，T. Watanabe，K. Oda，K. Tsujihara， Heterocycles 1998,49,181)或作为除草剂和杀虫剂的芳基烷基亚砜亚胺（Shell International Research,Ger.P.2 129 678)〇 WO 2005/037800公开了作为细胞周期蛋白质依赖性激酶抑制剂的开放的亚砜亚 胺-取代的苯胺基嘧啶衍生物。所给出的实例为在嘧啶的5位上未被取代或被卤素、特别 是溴取代的结构。具体公开的结构皆不具有5-三氟甲基取代基。 新的泛-⑶K抑制剂及其制备方法记载于PCT申请PCT/EP2009/007247中，其公开 内容在本申请中被引用且其通过引用的方式被纳入至本申请中。（RS)-S-(4-{氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）-S-甲基亚 砜亚胺为示例性化合物1。 -组泛-⑶K抑制剂在各种肿瘤疾病中的用途是PCT/EP2011/054733的主题。 (RS) -S-环丙基-S- (4- {氧基} -5-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]氨基}苯基）亚砜亚胺是示例性化合物1。 在各种肿瘤疾病中前述组的泛-CDK抑制剂与其他肿瘤治疗剂的组合是 DE102010014427 的主题。（RS)-S-环丙基-S-(4-{ 氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亚砜亚胺是示例性化合物1。 基于该现有技术，本专利技术的目的是为患有淋巴瘤（更特别是弥漫性大B细胞淋巴 瘤）、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或鳞状细胞癌（尤其是肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状 细胞癌）的患者提供化合物。 从化合物在特定适应症中的肿瘤学功效，不可能预测性地推断在其他特定适应症 中的肿瘤学功效。肿瘤尤其在它们的分化程度、它们的血管生成、含氧量低的或坏死的区 域的形成以及它们的代谢适应上是不同的。概括地说，该描述体现了一个显著的异质性， 其可以以对药物治疗应答的方式反映出来。该异质性一一不仅归因于器官的组织而且归因 于累积的基因组修饰如突变和扩增的性质和数量一一也可在肿瘤细胞水平上发现。甚至在 细胞水平上对肿瘤活性成分的应答的强烈变化例如也赫然地显示于由美国食品与药物管 理局（US Food and Drug Administration)对来自NCI60系列的人类肿瘤细胞系的数据 的分析中（Holbeck，S.L.，Collins，J.M.，Doroshow，J.H.，Analysis of Food and Drug Administration-Approved Anticancer Agents in the NCI60 Panel of Human Tumour Cell Lines. Mol Cancer Ther ；9 (5) ；1451-1460,2010)〇 现已发现化合物（RS) -S-环丙基-S- (4- {氧 基} -5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亚砜亚胺（化合物A)、更特别是（R) -S-环 丙基-5-(4-{氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨 基}苯基）亚砜亚胺（化合物A')在以前从未考虑过的特定肿瘤类型中起作用，即，在以 下肿瘤中起作用：淋巴瘤，更特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤；横纹肌肉瘤； 神经母细胞瘤；或鳞状细胞癌，尤其是肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌。 (RS) -S-环丙基-S- (4- {氧基} -5-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亚砜亚胺（化合物A)为选择的亚砜亚胺取代的苯胺基嘧 啶衍生物，其可被分离成两个立体异构体，即： - (R) -S-环丙基-S- (4- {氧基} -5-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亚砜亚胺（化合物Y )和 - (S) -S-环丙基-S- (4- {氧基} -5-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亚砜亚胺（化合物A")。 化合物Y是优选的并且作为BAY1000394正在进行临床开发。 当化合物A在下文被提及时，这应理解为意指纯的立体异构体Y和A"以及这二 者的任何混合物。 本申请提供（RS)-S-环丙基-S-(4-{ 氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亚砜亚胺、更特别是（R)-S-环丙 基-S-(4-{氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨 基}苯基）亚砜亚胺用于治疗淋巴瘤（更特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤）、 横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或鳞状细胞癌（尤其是肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞 癌）的用途。 本申请还提供（RS)-S-环丙基-S-(4-{ 氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亚砜亚胺、更特别是（R)-S-环丙 基-S-(4-{氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨 基}苯基）亚砜亚胺用于制备治疗淋巴瘤（更特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴 瘤）、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或鳞状细胞癌（尤其是肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状 细胞癌）的药物的用途。 本申请还提供〇?)-5-环丙基-5-(4-{ 氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亚砜亚胺、更特别是（R)-S-环丙 基-S-(4-{氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨 基}苯基）亚砜亚胺，其用于治疗淋巴瘤（更特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴 瘤）、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或鳞状细胞癌（尤其是肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状 细胞癌）。 本申请还提供含有（RS)-S-环丙基-S-(4-{氧基}-5_(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亚砜亚胺、更特别是（R)-S-环丙 基-S-(4-{氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨 基}苯基）本文档来自技高网...
【技术保护点】
(RS)‑S‑环丙基‑S‑(4‑{[4‑{[(1R，2R)‑2‑羟基‑1‑甲基丙基]氧基}‑5‑(三氟甲基)嘧啶‑2‑基]氨基}苯基)亚砜亚胺的用途，用于治疗淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤或肺部、头部和颈背或子宫颈的鳞状细胞癌。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·西莫伊斯特尔，V·瑞博艾格，V·卡马拉克莱耶特，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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