本发明专利技术提供了通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平来治疗由炎性反应中涉及的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的方法。所述方法包括使哺乳动物细胞与治疗有效量的活性氧物质调节剂接触，其中所述活性氧物质调节剂选自丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体及其盐，其中对活性氧物质的调节导致过氧亚硝酸得到调节。本发明专利技术进一步提供了通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平来治疗由涉及炎性反应的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】治疗由过氧亚硝酸盐过度表达引起的晡乳动物疾病和创伤 的方法和组合物 本申请是申请日为2006年2月10日、专利技术名称同上的PCT/US2006/004753的发 明专利申请的分案申请，原申请的中国申请号为200680003992. 7。
本专利技术提供了通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平来治疗由涉及炎性反 应的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的方法。所述方法包括使哺乳动物细胞与治 疗有效量的活性氧物质调节剂接触，其中所述活性氧物质调节剂选自丙酮酸盐、丙酮酸盐 前体、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前 体及其盐，其中对过氧化氢的调节导致过氧亚硝酸得到调节。本专利技术进一步提供了通过改 变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平来治疗由炎性反应中涉及的哺乳动物细胞引起的哺 乳动物创伤和疾病的药物组合物。
技术介绍
在本文中涉及的用于说明本专利技术背景和对于其实践提供补充细节的对比文件在 此引入作为参考，为了方便起见，它们都在以下文本中作为参考并且在附属参考文献中分 别进行了归组。 多种疾病的典型特征都在于创伤位置的明显炎症。该炎性过程会导致周围的健康 组织受到进一步破坏，并且使得炎性位置延伸和扩展。已经表明，氧自由基（比如过氧化氢 (H2O2)和过氧亚硝酸盐（0Ν00 )的过量形成会活化I卡巴B激酶β (ΙΚΚ_β )和核转录因 子卡巴B (NF-卡巴-Β)，它们在多种疾病(包括癌症）中都激活炎性过程。氧自由基和通过 NF-卡巴-B调节的炎症介质的过量表达都会延迟愈合和破坏多种用于治疗所述疾病状态 的药物。 最近，已经表明，使细胞内称为ΙΚΚ-β的蛋白质失效将终止癌症进程以及炎症。 IKK-β通常在愈合（37, 38, 64)和直接活化NF-卡巴-B中起着重要作用。在创伤或者感染 期间，消耗谷胱甘肽的免疫系统分子（比如氧自由基)会过度活化ΙΚΚ-β (37, 64)。一旦受 到刺激，IKK- β将持续保持细胞活泼和生长，并且还可以促进受伤组织的炎症发展。并且已 知，在创伤和疾病(包括癌症）的受感染上皮细胞中，ΙΚΚ-β同样得到了升高。ΙΚΚ-β还通 过破坏预防肿瘤形成的细胞程序死亡来促进肿瘤在各种类型细胞中的生长。由此，IKK-β 将通过炎症促进肿瘤发展和生长。 IKK-β通过活化NF-卡巴-B进行运行（39, 40, 64)。NF-卡巴-B作为由两个亚单 位组成的结合至抑制蛋白的惰性二聚体存在于细胞质中（44, 49, 50)。所述抑制蛋白相应于 多种环境刺激（比如前炎性细胞因子、病毒和氧自由基)进行降解。该降解使得NF-卡巴-B 移位至细胞核中，在此它活化在调节炎性响应中起作用的基因，包括编码前炎性细胞因子， 比如白细胞介素（IL)(包括IL-2、IL-6、IL-Il和IL-17)和肿瘤坏死因子（TNF)。 TNF-α通过诱发细胞的细胞质中的端粒酶活性而发挥作用。NF-卡巴-B还调节 氧化氮合成酶和抑制细胞程序性死亡的基因，所述基因在肿瘤生长和生存中起着主要作用 (44, 49, 50)。NF-卡巴-B还活化端粒酶转录。端粒酶修正染色体上被缩短的端粒末端，这 使得细胞能够长期存活（比如癌细胞)。NF-卡巴-B，当受到激活时，终止细胞程序性死亡、 激活其它炎性介质并且促进氧化氮合成和生产（38-40, 44, 64)。在患有皮肤病(包含感染位 置和癌症）的患者中，同气体炎性组分相比，NF-卡巴-B活化被放大。过氧化氢和其它氧自 由基，比如过氧亚硝酸盐，激活NF-卡巴-B，同时使得细胞谷胱甘肽减少（42-45, 64)。 氧自由基还破坏抑制肿瘤生长的蛋白质p53。p53的功能是确保当细胞分裂时，两 个子细胞中的每个子细胞都得到最初基因组的完整副本，不产生突变。如果细胞含有受损 坏的DNA，p53蛋白将终止细胞分裂。只有当细胞得到完全修复时，p53才允许DNA复制开 始。如果损伤范围太大难于修复，P53将阻断细胞分裂并且命令该细胞死亡（34)。p53蛋白 引发细胞程序性死亡的过程。在所有癌症的50-80%的癌症中，p53都受到了损伤并且不能 发挥其功能（34)。由此，任何可以调节过氧亚硝酸盐过度表达同时保护氧化氮的分子都将 使ΙΚΚ-β或者NF-卡巴-B失活。该调节将抑制可以引起肿瘤发展和存活的炎症（41)和 促进受感染和未受感染创伤的愈合过程，不论是否使用药物。已经表明，抗氧化剂将中和氧 自由基，由此抑制NF-卡巴-B活化，从而抑制炎症和保护DNA以及比如ρ53的蛋白质不受 氧化损伤（75)，由此促进愈合过程。比如维生素 C、维生素 Α、乙酰半胱氨酸、维生素 Ε、谷胱 甘肽和丙酮酸盐的抗氧化剂通过减少氧自由基来下调和抑制NF-卡巴-B (40-52, 55, 64)。 高水平的氧化氮同样抑制NF-卡巴-Β。由此，可以调节过氧亚硝酸盐形成和减少诱发炎症 的NF-卡巴-B以及保护治疗多种疾病所需的药物的技术将可以有效用于治疗学领域中。 所述创伤是打乱结构的正常连续性的内部或者外部身体创伤或者由机械、化学、 病毒、细菌或者热方法引起的损坏。所述身体创伤包括挫伤，它是皮肤未受破坏的创伤；切 口，即，其中皮肤通过切割工具被破坏的创伤；和划破，它是其中皮肤通过钝器被破坏的创 伤。 创伤愈合由一系列的过程组成，由此过程受损害组织得到重新修复、特化的组织 得以形成和新组织得到重组。创伤愈合由三个主要状态组成：（a)炎症态（0-3天）；（b)细 胞增殖态（3-12天）；和（c)重构态（3-6月）。 在炎症态期间，血小板凝聚和凝结形成基体，该基体聚集血浆蛋白质和血细胞，从 而诱发各种形式的细胞流入。此时，过氧亚硝酸盐得到形成和使得NF-卡巴-B过度表达，由 此延迟愈合过程。上述过氧亚硝酸盐的过度表达还会破坏治疗多种疾病(包括受感染创伤） 所需的药物。在细胞增殖态中，新的连接或者肉芽组织和血管组织形成。在重组态中，肉芽 组织被替代未胶原蛋白和弹性硬蛋白纤维网状结构，从而导致瘢痕组织形成。大多数创伤 还会产生由NF-卡巴-B过度表达引起的疼痛、肿胀、发痒、局部缺血、硬壳、红斑和伤疤，这 是过氧亚硝酸盐过度表达的结果。多种上述不利的副作用都由过度表达的过氧亚硝酸盐与 治疗药物的反应引起，从而形成不期望的代谢产物。 当细胞由于创伤而受到伤害或者杀死时，创伤愈合步骤将要合意地恢复受损伤细 胞和形成新细胞以替换死亡细胞。在愈合初始阶段，创伤需要低氧水平以抑制氧化性损伤， 在愈合的后期阶段，需要较高水平的氧以通过成纤维细胞促进胶原蛋白形成。 创伤产生氧自由基。此时，哺乳动物细胞被连续暴露于活化的氧物质，比如过氧化 物（O2 )、过氧化氢（H2O2)、羟基（0H)、过氧亚硝酸盐（0N00 )和单线态氧（1O2)13在体内，这些 活性氧中间体是通过细胞响应有氧代谢、药物和其它生物体内异物的分解代谢、紫外线和X 射线辐射以及吞噬细胞（比如白血球）的呼吸爆发作用而形成的，从而杀死侵入的细菌和经 创伤进入的病毒。由治疗感染和癌细胞的药物的分解代谢形成的毒性副产品通常通过激活 可以延迟愈合的NF-卡巴-B激活炎性过程。例如，过氧化氢是在多数活性有机体呼吸作用 期间形成的，特别是由受激和受损本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗有效量的活性氧物质调节剂在制备缓解由毒性药物副产品造成的损伤的药物中的用途，其中所述活性氧物质调节剂选自由下列物质组成的组：α‑酮基‑异戊酸、α‑酮基‑戊二酸盐、酮基‑丁酸盐、丁酮二酸盐、丙酮酸盐和丙酮酸盐/α‑酮基‑异戊酸，其中所述毒性药物副产品由受过氧化亚硝酸盐破坏的新霉素、阿昔洛韦、阿霉素或三苯甲咪唑产生。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：A马丁，
申请(专利权)人：北方细胞制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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