本发明专利技术提供药物，其具有作为活性成分的化合物，该化合物具有在预防和/或治疗Trk相关的疾病(例如疼痛、瘙痒、下泌尿道障碍、哮喘、过敏性鼻炎、炎性肠病或查加斯病)中的Trk抑制活性。通式(I)所示的化合物(在该式中，所有符号与说明书中的符号表示同样的含义)、其盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药用作药物成分，其在预防和/或治疗疼痛、瘙痒、下泌尿道障碍、哮喘、过敏性鼻炎、炎性肠病或查加斯病和其它所述病症中具有Trk抑制活性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Trk抑制化合物
本专利技术涉及Trk抑制化合物或其盐以及含有它们作为活性成分的药物。更具体地，本专利技术涉及通式(I)代表的Trk抑制化合物及其盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其前药(此后称为“本专利技术化合物”)，其中所有符号与说明书中所述的表示同样的含义，和涉及含有它们作为活性成分的药物。
技术介绍
原肌球蛋白受体激酶(以下简称为“Trk”)家族被归类为受体酪氨酸激酶且包括TrkA、TrkB和TrkC，所述TrkA为神经生长因子(以下简称为NGF)的高亲和性受体，所述TrkB为脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子(以下简称为NT)-4/5的高亲和性受体，且所述TrkC为NT-3的高亲和性受体。所有Trk受体在神经组织中高表达并参与神经细胞功能的分化和维持(参见非专利文献1)。同时，已知NGF对周围神经中的TrkA的活化引发痛觉过敏(参见非专利文献2)，并且基于使用抗NGF抗体的临床和非临床试验结果和使用低分子量Trk抑制剂的非临床试验结果，已经报道了TrkA牵涉于骨关节炎、慢性腰背痛、风湿性关节炎、骨折、间质性膀胱炎和慢性胰腺炎的伤害性疼痛、神经性疼痛以及伴有两种上述疼痛类型的癌症疼痛中(参见非专利文献3-10)。此外，Trk受体表达于癌细胞，例如成神经细胞瘤、前列腺癌和胰腺癌)、炎性细胞(例如肥大细胞和嗜酸性粒细胞)、免疫活性细胞(例如T细胞和B细胞)和角蛋白细胞，且据报道可能参与癌细胞的增殖、迁移和转移、炎性疾病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、过敏性疾病(例如哮喘、鼻炎和特应性皮炎)和其他疾病(例如银屑病)(参见非专利文献11-15)。因此，具有Trk抑制活性的化合物可用于治疗伤害性疼痛、神经性疼痛和组合这两类疼痛的疼痛、癌症、炎性疾病、过敏性疾病和银屑病。因此，预期Trk抑制剂的研发可提供针对疼痛等的新型预防剂和/或治疗剂。同时，专利文献1公开了在受酪氨酸激酶调节的人或其他哺乳动物中治疗或预防疾病的方法，包括向有此需要的人或其他哺乳动物给药下式(Ia)的化合物、其盐、其异构体或前药。通式(Ia)如下所示：其中Aa选自：下列(i)-(iii)等；(i)苯基，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：Ra1、ORa1、卤素等；(ii)萘基，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：Ra1、ORa1、卤素等；(iii)5-至6-元单环杂芳基，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：Ra1、ORa1、卤素等且其具有1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N和S；Ba选自：下列(i)-(iii)等；(i)苯基，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：-La-Ma、C1-C5直链或支链烷基、卤素等；(ii)萘基，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：-La-Ma、C1-C5直链或支链烷基、卤素等；(iii)5-至6-元单环杂芳基，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：-La-Ma、C1-C5直链或支链烷基、卤素等且其具有1-3个独立地选自以下的杂原子：O，N和S；La选自：-(CH2)ma-O-(CH2)la-、-(CH2)ma-C(O)-(CH2)la-等，其中变量ma和la是独立地选自0-4的整数；Ma选自：下列(i)-(iii)等；(i)苯基，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：Ra1、ORa1、卤素等；(ii)萘基，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：Ra1、ORa1、卤素等；(iii)5-至6-元单环杂芳基，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：Ra1、ORa1、卤素等且其具有1-3个独立地选自以下的杂原子：O、N和S；其中Ra1独立地选自：(a)氢，(b)C1-C6烷基，(c)苯基，(d)5-至6-元单环杂芳基或8-至10-元双环杂芳基，其均具有1至4个选自以下的杂原子：O、N和S，(e)C1-C3烷基-苯基和(f)烷基-杂芳基，其具有1至4个选自以下的杂原子：O、N和S；当Ra1不是氢时，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：C1-C5直链、支链或环状烷基、C1-C3烷氧基、羟基、氨基、C1-C3烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、卤素、氰基和硝基；且所述基团的定义被简要概括。专利文献1公开：本文化合物抑制KDR并因此用于治疗人或其他哺乳动物中由VEGF诱导的信号转导途径所介导的疾病的方法，尤其是视网膜病变或早产儿视网膜病变。但是，它并未公开或暗示本文所公开的化合物具有Trk抑制活性且专利文献1并没有具体公开本专利技术化合物。专利文献2公开了通式(Ib)代表的化合物：其中：Yb是N或CH；Lb1是键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-等；Lb2是键、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-等；Rb1是(i)Rb5或(ii)C1-C6烷基，其任选地被一个或多个卤素、Rb5等取代；Rb2是(i)C1-C6烷基或(ii)芳基或杂芳基，它们各自任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、Rb9、ORb9、SRb9、N(Rb9)2、C(O)Rb9等；Rb3是氢、卤素、C1-C6烷基等；Rb5是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、ORb6、N(Rb6)2、Rb7、ORb7等；Rb7是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们各自任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、羟基、N(Rb6)2等；和各Rb6独立地为氢或C1-C4烷基(所述基团的定义被简要概括)，其互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，作为内源性肌营养相关蛋白(utrophin)正调节物起作用。但是，该文献并未公开或暗示所述化合物具有Trk抑制活性。此外，专利文献2并未具体公开本专利技术化合物。此外，专利文献3公开了通式(Ic)所代表的化合物：其中：Ac和Cc各自独立地选自：芳基和杂芳基，它们均可任选被取代；Bc选自：-N(H)C(O)N(H)-和-N(H)C(O)N(H)CH2-；Xc1-Xc4各自独立地选自：C(Rc2)和N且Xc1-Xc4中至少一个为N；Xc5是C(Rc3)(Rc4)、N(Rc3)、O或S(O)mc；且Rc1选自：杂芳基和杂环烷基，它们均可任选被取代(所述基团的定义被简要概括)，其盐或酯或其前药，具有B-Raf抑制活性。但是，该文献并未公开或暗示所述化合物具有Trk抑制活性。此外，专利文献3并未公开本专利技术化合物。迄今已知的Trk抑制化合物并没有以“脲基团-环-O-环-环”为特征的化学结构，而该结构为本专利技术化合物的结构。专利文献1：WO2003/068228专利文献2：WO2010/057833专利文献3：WO2007/076473非专利文献1：AnnualReviewofBiochemistry，72，609-642，2003非专利文献2：Trendsin药理学Sciences，27，85-91，2006非专利文献3：NewEnglandJournalofMedicine，363，1521-1531，2010非专利文献4：Pain，152，2248-2258，2011非专利文献5：JournalofUrology，185，17本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式(I)代表的化合物、其盐、其N‑氧化物、其溶剂合物或其前药：其中：环Cy1代表C3‑10单环碳环或双环碳环或4‑至10‑元单环杂环或双环杂环；环Cy2代表4‑至10‑元单环杂环或双环杂环，不包括杂环1,3‑噻唑‑5‑基基团；R1代表：(1)卤素；(2)C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，其任选地被选自以下的取代基取代：(i)卤素和(ii)羟基；(3)C5‑6单环碳环，其任选地被以下基团所取代：一个或两个R5基团；(4)5‑至6‑元单环杂环，其任选地被以下基团所取代：一个或两个R5基团；(5)‑S(O)m1‑R6；(6)‑SO2NR7R8；(7)‑C(O)OR9；(8)‑NR10C(O)R11；(9)‑C(O)NR12R13；(10)‑OR14；(11)‑NR15R16；(12)氰基；或(13)硝基；R5代表：(1)卤素；(2)‑S(O)m2‑R17；(3)‑SO2NR18R19；(4)‑C(O)OR20；(5)‑NR21C(O)R22；(6)‑C(O)NR23R24；(7)‑OR25；(8)‑NR26R27；(9)氰基；(10)硝基；或(11)C1‑3烷基，其任选地被选自以下的取代基取代：(i)卤素，(ii)羟基和(iii)氧代基团；当存在两个R5基团时，该R5基团可独立地相同或不同；此外，当两个R5基团各自独立地为C1‑3烷基或羟基，且R5基团连接至C5‑6单环碳环或5‑至6‑元单环杂环上彼此相邻的碳原子时，它们可一起形成环；R6至R27各自独立地表示(1)氢原子或(2)C1‑6烷基，其任选地被以下基团所取代：(i)卤素或(ii)羟基；当R18和R19各自独立地为C1‑6烷基，R18和R19基团可一起形成环；R2代表：(1)卤素；(2)C1‑6烷基，其任选地被以下基团所取代：(i)卤素或(ii)羟基；(3)C3‑6环烷基，其任选地被以下基团所取代：(i)卤素或(ii)羟基；(4)C1‑6烷氧基，其任选地被卤素所取代；(5)‑NR28R29；(6)3‑至7‑元单环杂环；或(7)‑O‑(3‑至7‑元单环杂环)；R28和R29各自独立地表示(1)氢原子或(2)C1‑6烷基，其任选地被以下基团所取代：(i)卤素或(ii)羟基；A1和A2各自独立地表示＝CR3‑或＝N‑；A3、A4、A5和A6各自独立地表示＝CR4‑或＝N‑；R3和R4各自独立地表示氢原子或卤素；m1代表0至2的整数；m2代表0至2的整数；p代表0至7的整数；q代表0至7的整数；r代表0至2的整数；前提是，当p、q和r分别表示2或以上的整数时，R1、R2和R3基团可各自独立地相同或不同。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.19 JP 2013-029563;2013.07.05 JP 2013-141241.1-(2-(4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲。2.1-(2-(4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲的盐。3.药物组合物，其包含作为活性成分的1-(2-(4-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯...
【专利技术属性】
技术研发人员：竹内淳，板谷敏，桥村计哉，井仓诚泰，东野胜人，康广彻也，长浦健，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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