一种1，3，5-三芳基-4-三氟甲基-1-H吡唑系列化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种合成1，3，5-三芳基-4-三氟甲基-1-H吡唑系列化合物的方法，系方便易得的卤代腙与简单的三氟甲基取代的炔烃为原料，在三乙胺促进下，以无水硫酸钠作为添加剂，以中等到优秀的收率得到结构多样性的1，３，5-三芳基-4-三氟甲基-1-H吡唑类化合物。本发明专利技术方法具有反应条件温和，操作简便、催化剂用量小，底物适用范围广、区域选择性好等优点。此外，含三氟甲基吡唑类化合物骨架具有广谱的生物活性，所得的1，3，5-三芳基-4-三氟甲基-1-H吡唑化合物在新药研发中具有非常好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学
，具体涉及一种1，3，5-三芳基-4-三氟甲基-I-H 吡唑系列化合物的制备方法。
技术介绍
作为一种广谱的结构骨架，吡唑是最常见的杂环结构之一，广泛存在于多种具 有显著生物活性的天然产物和药物分子之中（(a)Lamberth，C.Heterocycles 2007,71， 1467. (b) Kumar, S. ；Bawa, S. ；Drabu, S. ；Kumar, R. ；Gupta, H. Recent Pat. Anti-Infect. Drug Discovery 2009,4,154.)。另一方面，三氟甲基作为强的吸电子基团目前被广泛用 作结构改性的工具，这一基团的引入能显著提高芳香化合物的脂溶性，达到降低毒副作用 和提高生物活性的目的。许多药物分子及农药分子都含有三氟甲基取代的吡唑骨架，例 如Celecoxib是全球第一个上市的选择性环氧化酶-2抑制剂，是一种非留体类抗炎药； Razaxaban是一种选择性活化X因子抑制剂，具有一定的抗凝作用；Fluazolates是一种除 草剂： 因此发展一些高效快捷的方法合成含三氟甲基取代的吡唑结构的化合物具有 十分重要的意义。目前国内外已有的一些关于合成吡唑环的报道主要是通过以下两种 方法：1)取代肼与1，3_二羰基化合物或其衍生物的缩合反应；2)重氮烷烃或腈亚胺与 稀径或炔径的1，3-偶极环加成反应？118七61'0，3.;30111(31162-1?086110，]\1;1^1'1'；[0，？·； Sim0n-Fuentes，A. Chem. Rev. 2011，111，6984.)。其中制备三氟甲基取代的吡唑的方法主 要是通过1，3-偶极环加成反应。例如Ma等人在最近发展了利用三氟甲基取代的重氮甲烷 作为偶极子，炔烃和联烯作为亲偶极体，通过1，3-偶极环加成反应合成了 5-三氟甲基取 代的P比挫（（a)Li，F. ;Nie，J. ;Sun，L. ;Zheng，Y. ;Ma，J._A.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52， 6255. (b) Zhang, F.-G. ；ffei, Y. ；Yi,Y.-P. ；Nie, J. ；Ma, J.-A. Org. Lett. 2014,16, 3122.) 0 Harrity等人最近报道了通过三氟甲基取代的悉尼酮作为偶极子与炔烃的偶极环加成反 应，也成功制得5-三氟甲基取代的P比挫（Foster，R. S. ;Asams，H. ;Jakobi，H. ;Harrity， J. P. A. J. Org. Chem. 2013, 78,4049.)。以上这些方法为合成三氟甲基取代的吡唑衍生物提 供了多条可供选择的途径，然而这些方法具有一些局限性：比如上述方法只适用于5-三氟 甲基取代的吡唑，对于4-三氟甲基取代的吡唑则不能适用；重氮烷烃的潜在爆炸性也在一 定程度上限制了其的实用性。基于三氟甲基取代的吡唑类化合物的重要性，专利技术一种新的 高效、低成本制备三氟甲基取代的吡唑衍生物的新方法非常必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种由碱促进的全新高效、条件温和的制备方法，能用于 制备结构多样的1，3, 5-三芳基-4-三氟甲基-I-H吡唑类化合物。这类化合物是制备药物 分子的重要中间体。本专利技术的这一路线具有反应步骤简单、收率高和成本低等优点，同时避 免了使用有毒且易于爆炸的重氮化物，便于操作。 本专利技术的方法进一步描述为在有机溶剂中，存在或不存在添加剂时，使卤代腙、三 氟甲基取代的炔烃，在碱促进下，反应温度为25-70°C反应，反应9-24小时，后处理得到所 述的含各种取代基的1，3, 5-三芳基-4-三氟甲基-I-H吡唑类化合物； 所述的卤代腙的结构如式（II)所示： 所述的4三氟甲基取代的炔烃的结构如式（III)所示： 所述的4-多氟芳基取代的喹啉酮化合物的结构如式（I)所示： 式⑴-式（III)中，R1为氢、C η的烷基、卤素或C η烷氧基； R2为氢、C卜4的烷基、卤素或C卜4烷氧基； X为氯、溴； R3为取代的苯基（取代基为苯基、苄氧基、苯甲酰基、苯并基）。 R1的取代位置可以为邻位、对位或者间位。 R2的取代位置可以为邻位、对位或者间位。 反应式如下： 本专利技术所述的卤代腙、三氟甲基取代的炔烃、碱和添加剂的摩尔比为 (I. 2-3) : 1 : (2-5) : (0-5) 〇 本专利技术所涉及使用的碱优选为三乙胺。 本专利技术所涉及使用的添加剂为分子筛和无水硫酸钠，优选为无水硫酸钠。 本专利技术所涉及使用的有机溶剂为1，2-二氯乙烷或氯仿，优选为1，2-二氯乙烷。反 应浓度范围为 0.1 mmol/mL-lmmol/mL，优选浓度为 0. 2mmol/mL-〇. 4mmol/mL〇 作为优选，所述的反应温度范围为60-70°C。 作为优选，所述的反应时间为9-12小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难 以使反应原料转化完全。 本专利技术中，所述的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相 应的1，3, 5-三芳基-4-三氟甲基-I-H吡唑类化合物；或者通过重结晶的手段也可以得到 产物。 作为优选R1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴。 作为优选R2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴。 作为优选X为氯。 作为优选R3为4-苄氧基苯基、4-苯甲酰基苯基、4-苯基苯基、1-萘基。 本专利技术提供了一种以方便易得的卤代腙与简单的三氟甲基取代的炔烃为原料， 在三乙胺促进下，以无水硫酸钠作为添加剂，以中等到优秀的收率得到各种1，3,5_三芳 基-4-三氟甲基- I-H吡唑类化合物的方法。本专利技术方法有反应条件温和，操作简便、底物适 用范围广、且区域选择性好等优点，可根据实际需要设计合成不同取代的4-三氟甲基-I-H 吡唑类化合物化合物，实用性较强。而且此类化合物骨架具有广谱的生物活性，在新药研发 中具有非常好的应用前景。【具体实施方式】 下面结合具体实施例对本专利技术作进一步描述，但并不限制本专利技术的内容。 按照表1的原料配比在35ml的Schlenk管中加入三乙胺、无水硫酸钠、卤代腙 (II)、三氟甲基取代的炔烃（III)和有机溶剂I. 5ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件， TLC监测结束，浓缩并柱层析分离得到相应的1，3, 5-三芳基-4-三氟甲基-I-H吡唑类化合 物（I)，反应过程如下式所示： 表 1 表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Me为甲基，Br为溴基，BnO为苄氧基， PhO为苯氧基，DCE为1，2-二氯乙烷。 实例1~8制备得到化合物的结构确认数据： 由实施例1制备得到的1，3, 5-三芳基-4-三氟甲基-I-H吡唑化合物（1-1)的核 磁共振（1H NMR、13C NMR和19F NMR)和高分辨质谱检测数据为： 1H NMR(600MHz，CDCl3) δ 7. 64(d，J = 7. 9Hz，2H)，7. 44-7. 38(m，4H)，7. 35(t， J = 7.1Hz，lH)，7.31-7.25(m，7H)，7.22(d，J = 8.6Hz，2H)，6.95(d，J = 8·7Ηζ，2Η)， 5. 06(s，2H)，2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1，3，5‑三芳基‑4‑三氟甲基‑1‑H吡唑化合物的合成方法，其特征在于：在有机溶剂中，存在或不存在添加剂时，使卤代腙、三氟甲基取代的炔烃，在碱促进下，反应温度为25‑70℃反应，反应9‑24小时，后处理得到所述的1，3，5‑三芳基‑4‑三氟甲基‑I‑H吡唑类化合物；所述的卤代腙的结构如式(II)所示：所述的4三氟甲基取代的炔烃的结构如式(III)所示：所述的4‑多氟芳基取代的喹啉酮化合物的结构如式(I)所示：式(I)‑式(III)中，R1为氢、C1‑4的烷基、卤素或C1‑4烷氧基：R2为氢、C1‑4的烷基、卤素或C1‑4烷氧基；X为氯、溴；R3为取代的苯基(取代基为苯基、苄氧基、苯甲酰基、苯并基)。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王治永，贺依依，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆;85