一种盐酸决奈达隆的晶体及其制备方法和含有该晶体的药物组合物技术

本发明专利技术提供了一种盐酸决奈达隆的晶体，所述晶体为晶型I，所述晶体纯度大于99.9％，且不含有去丁基降解产物。所述晶体通过精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为有机溶剂；溶媒结晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。所述精制方法工艺简单，制备条件温和，收率为90～98％，相对于现有技术大幅提高产品收率，降低成本，更大限度的降低杂质限量，去除去丁基降解产物杂质。本发明专利技术提供了一种高质量的盐酸决奈达隆晶体的药物组合物，不仅具有优异的纯度，其在保存过程中具有优异的质量稳定性，从而大幅提高所制备药物组合物的品质。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸决奈达隆的晶体及其制备方法和含有该晶体的药物组合物
本专利技术属于化学药物
，涉及一种盐酸决奈达隆的晶体及其制备方法和含有该晶体的药物组合物。
技术介绍
盐酸决奈达隆(式I)，英文名：Dronedaronehydrochloride，其CAS号为141625-93-6，化学名为N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺盐酸盐，是法国赛诺菲-安万特公司开发的抗心律失常药物，该药与胺碘酮具有类似的结构和电生理作用，但它不含碘，故不会引起与碘相关的不良反应，为后者的替代更新药物。2009年7月经FDA批准首次在美国上市。本品适用于心房颤动和心房扑动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律，临床主要用于治疗心律失常。专利US5223510及WO03040120公开了盐酸决奈达隆及其制备方法，通过丙酮精制得到，熔点为mp143°，后续称之为原研原料晶型I。有关盐酸决奈达隆的合成报道的专利及文献较多，大多采用丙酮作为精制溶剂制备盐酸决奈达隆。CN103044369A公开了采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆的制备方法，其中，所述溶媒结晶过程所用的第一溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜组成的组中的一种或多种；所述溶媒结晶过程所用的第二溶剂选自乙腈、纯化水、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、丙醇、甲苯、四氢呋喃、二恶烷、乙酸丁酯组成的组中的一种或多种。另有文献报道盐酸决奈达隆的其他晶型及物理形态制备方法，如：MaromEhud等，报道了盐酸决奈达隆的无定形，通过将盐酸决奈达隆用单一溶剂溶解后，再蒸除溶剂得到，其IR特征峰为774,806,843,905,972,1053,1150,1249,1331,1372,1422,1461,1502,1572,1598,1637,2513,2620,2871,2958,3064cm-1。同时还对比了原研原料晶型I与无定形的XRPD图谱。StohandlJiri等，报道了盐酸决奈达隆的多晶型，通过决奈达隆在2-丁酮中成盐，随后由2-丁酮结晶得到，熔点113-115℃，其XRPD特征峰为7.7,13.0,13.8,15.7,21.4,21.7,26.2±0.2°。CN103694206A公开了采用乙腈、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环和乙醚、异丙醚制备盐酸决奈达隆新晶型II的方法。以及决奈达隆碱晶型的制备方法，如US20110230553公开了一种采用溶媒法制备决奈达隆碱晶型B的方法，采用选自水溶剂，水/甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，2-丁醇，异丁醇，叔丁醇，1-戊醇，丙酮，甲基乙基酮，异丁基甲基酮，甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，异丁基，四氢呋喃，二异丙基醚，甲基叔丁基醚，甲苯，乙腈，二氯甲烷，1,4-二恶烷和氯仿等制备决奈达隆碱晶型A的饱和溶液，加入二异丙基醚和甲基叔丁基醚等抗溶剂使其有晶型A转化为晶型B。由于盐酸决奈达隆晶型I的质量稳定性和生物利用度等具有优异的效果，仍作为该药品的主要原料形态使用。但是，目前，现有技术公开的制备盐酸决奈达隆晶型I的方去除杂质效果较好，但收率较低，仍需进一步研究开发更利于产业化应用的制备方法，提高产品收率，降低成本。
技术实现思路
本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，其目的之一在于提供一种决奈达隆的晶体及含有该晶体的药物组合物本专利技术与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：一种盐酸决奈达隆的晶体，所述晶体为晶型I，所述晶体纯度大于99.9％，且不含有去丁基降解产物。所述晶体为盐酸决奈达隆晶型I，其XRD图谱如图1所示，检测结果如图2所示。X射线衍射检测条件为：采用岛津PXRD-600型X射线衍射仪，在Cu靶Kα1射线，管流电压：40.0kV，电流：30.0mA，步长0.02°条件下测定2θ范围：5°-40°。本专利技术再一目的在于特别涉及一种前述盐酸决奈达隆晶体的精制方法及由其获得的决奈达隆晶体原料和含有该晶体的药物组合物。具体的如下：一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为有机溶剂，选自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜组成的组中的一种或多种；溶媒结晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。在本专利技术的又一种优选的实施例中，第一溶剂为甲醇或乙醇，第二溶剂为甲基叔丁基醚。上述精制方法中的溶媒结晶的步骤包括：步骤S1、将盐酸决奈达隆粗品溶解在第一溶剂中形成溶液；步骤S2、向溶液中加入第二溶剂析出白色物质，进行固液分离得到白色固体和混合液；以及步骤S3、减压干燥白色固体得到精制的盐酸决奈达隆。优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g：第一种溶剂体积mL＝1：1～8(优选1：1，可节省溶媒用量)。且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL：第二种溶剂体积mL＝1：5～15(优选1：7，可节省溶媒用量，且收率最优)。精制温度为室温条件下，指的是25℃±5℃。干燥条件可选择实验室常规干燥条件，优选为25℃－40℃下真空干燥。通过上述方法制备得到的盐酸决奈达隆晶体，为晶型I，所述晶体纯度大于99.9％，且不含有去丁基降解产物。所述晶体为盐酸决奈达隆晶型I，其XRD图谱如图1所示，检测结果如图2所示。另外，进一步提供一种含有前述一种前述方法获得高质量的盐酸决奈达隆晶体的药物组合物，其中含有一种以上的药学上可接受的赋形剂。所得药物组合物包括固体制剂，如片剂，颗粒剂，胶囊剂，混悬剂等；也包括溶液制剂，如口服溶液等等。由于盐酸决奈达隆晶体的高纯度和高质量，有利于获得更优异的药物组合物。本专利技术与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：(1).本专利技术提供了一种盐酸决奈达隆晶体，为晶型I，所述晶体纯度大于99.9％，且不含有去丁基降解产物；(2).本专利技术提供了一种盐酸决奈达隆晶体的制备方法，工艺简单，制备条件温和，收率为95～98％，相对于现有技术大幅提高产品收率，降低成本，更大限度的降低杂质限量，去除去丁基降解产物杂质。(3).本专利技术提供了一种高质量的盐酸决奈达隆晶体的药物组合物，不仅具有优异的纯度，其在保存过程中具有优异的质量稳定性，从而提高所制备药物组合物的品质，对于产品的临床应用有效性和安全性提供了良好保证。附图说明图1，盐酸决奈达隆晶型I的XRD图谱。图2，盐酸决奈达隆晶型I的XRD检测结果。具体实施方式下面结合实施例和附图对本专利技术作进一步详细的描述，但专利技术的实施方式不限于此。实施例1一种盐酸决奈达隆晶体及其制备方法一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为甲醇；溶媒结晶过程所用的第二溶剂选用甲基叔丁基醚。优选第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g：第一种溶剂体积mL＝1：1或1：5，且第二种溶剂用量为：第一种溶剂体积mL：第二种溶剂体积mL＝1：5或1：15。更优选方案盐酸决奈达隆重量g：第一种溶剂体积mL＝1：1，且第一种溶剂体积mL：第二种溶剂体积mL＝1：7。上述精制方法中的溶媒结晶的步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸决奈达隆的晶体，所述晶体为晶型I，所述晶体纯度大于99.9％，且不含有去丁基降解产物，所述晶体XRD图谱如图1所示。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸决奈达隆晶体的精制方法，其特征在于，所述晶体为晶型I，所述晶体纯度大于99.9％，且不含有去丁基降解产物，所述晶体XRD图谱如图1所示，精制方法采用溶媒结晶的方式在室温下提取盐酸决奈达隆粗品中的盐酸决奈达隆，其中，溶媒结晶过程所用的第一溶剂为有机溶剂，选自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜组成的组中的一种或多种，第一种溶剂用量为：盐酸决奈达隆重量g：第一种溶剂体积mL...

【专利技术属性】
技术研发人员：张昌中，吕星星，
申请(专利权)人：惠州信立泰药业有限公司，山东信立泰药业有限公司，深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44