化合物A-a的多晶型物及含有该多晶型物的药物组合物制造技术

本发明专利技术属于化学药物制备领域，具体涉及一种GLP

【技术实现步骤摘要】
化合物A
‑
a的多晶型物及含有该多晶型物的药物组合物


[0001]本专利技术属于化学药物
，具体涉及一种GLP
‑
1R激动剂化合物A
‑
a的多晶型物及含有该多晶型物的药物组合物。

技术介绍

[0002]糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。随着时间推移，不被控制的糖尿病能损坏身体系统，包括心脏、血管、眼、肾和神经。在全世界范围，糖尿病的社会经济负担很沉重。
[0003]有两种主要类型的糖尿病，命名为I型和II型，其中II型糖尿病(T2DM)占全世界所有糖尿病的比例超过90％。I型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起，II型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。为预防引起酮酸中毒，患有I型糖尿病的患者必须摄取外源胰岛素以存活。尽管II型糖尿病患者不像I型糖尿病患者那样依赖于外源胰岛素，他们可能需要外源胰岛素以控制血糖水平。
[0004]胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)是肠促胰素的一种，由肠道上皮L细胞分泌，通过与其受体结合发挥生理效应。GLP
‑
1受体(GLP
‑
1R)属于G蛋白耦联受体亚家族，当GLP
‑
1与GLP
‑
1受体相结合后，引发一系列的生物学效应。有研究表明，GLP
‑
1是以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，即当人体内血糖浓度升高时，GLP<br/>‑
1刺激胰岛细胞，增加胰岛素分泌，降低血糖。GLP
‑
1受体激动剂是一种新型的降糖药物，既可在不引起低血糖的情况下，有效控制血糖水平；又可通过增加饱腹感、延缓胃排空、抑制食欲及减少脂肪堆积等，有效减轻身体重量，达到减肥的目的。
[0005]目前，以GLP
‑
1受体激动剂为基础的多肽类药物利拉鲁肽、艾塞那肽、索马鲁肽等已经应用于肥胖的II型糖尿病患者以及单纯肥胖或超重患者，均显示出明显地减轻身体重量作用，但常伴有恶心、呕吐等胃肠道不良反应。口服非多肽类药物一直是研究机构尝试用于治疗II型糖尿病及减肥的药物，但由于小分子难以模拟受体与多肽的相互作用，限制了胰高血糖素样肽
‑
1受体小分子药物的发现。
[0006]目前公开的非多肽类GLP
‑
1受体激动剂的专利申请有WO2009/111700、WO2010/114824、WO2011/114271、WO2013/090454、WO2018/056453、WO2018/109607、WO2019239319、WO2019239371、WO2020103815等。其中，目前仅有vTv公司的TTP
‑
273和辉瑞公司的PF
‑
06882961进入了临床二期研究。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的之一在于提供一种GLP
‑
1R激动剂化合物A
‑
a的多晶型物。
[0008]化合物A
‑
a的化学名称为：2
‑
((S)
‑1‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟苄基)氧基)吡啶
‑2‑
基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑3‑
(((S)
‑
氧杂环丁烷
‑2‑
基)甲基)
‑
3H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑5‑
羧酸，分子式：C
30
H
30
FN7O4，化学结构式为下式(I)，
[0009][0010]作为化合物A
‑
a的多晶型物的晶型A，所述化合物A
‑
a的晶型A在X射线衍射图中以2θ角表示在6.22
°
、13.91
°
、17.63
°
、18.18
°
和26.93
°
处有特征峰，误差为
±
0.2
°
。
[0011]作为本专利技术的一个优选方案，所述化合物A
‑
a的晶型A在X射线衍射图中以2θ角表示在6.22
°
、13.91
°
、15.88
°
、16.34
°
、17.63
°
、18.18
°
、19.72
°
、21.97
°
、26.56
°
和26.93
°
处有特征峰，误差为
±
0.2
°
。
[0012]作为本专利技术的一个优选方案，所述化合物A
‑
a的晶型A在X射线衍射图中以2θ角表示在6.22
°
、8.79
°
、12.44
°
、13.91
°
、14.44
°
、15.88
°
、16.34
°
、17.63
°
、18.18
°
、19.10
°
、19.72
°
、21.97
°
、22.41
°
、23.77
°
、25.71
°
、26.56
°
和26.93
°
处有特征峰，误差为
±
0.2
°
。
[0013]作为本专利技术的一个优选方案，所述化合物A
‑
a的晶型A的X射线粉末衍射谱图如附图1或附图2所示。
[0014]作为本专利技术的一个优选方案，所述化合物A
‑
a的晶型A的差热分析图谱在173.8
±
5℃有吸热峰值。
[0015]作为本专利技术的一个优选方案，所述化合物A
‑
a的晶型A的差热分析图谱如附图3所示。作为本专利技术的一个优选方案，所述化合物A
‑
a的晶型A的TG图谱如附图4所示。
[0016]作为化合物A
‑
a的多晶型物的无定型，所述化合物A
‑
a的无定型的X射线粉末衍射谱图无尖锐的衍射峰。
[0017]作为本专利技术的一个优选方案，所述化合物A
‑
a的无定型的X射线粉末衍射谱图存在非尖锐的衍射峰。
[0018]作为本专利技术的一个优选方案，所述化合物A
‑
a的无定型的X射线粉末衍射谱图如附图5所示。
[0019]本专利技术的另一目的在于提供一种含有上述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物A
‑
a的晶型A，其特征在于：所述化合物A
‑
a的晶型A在X射线衍射图中以2θ角表示在6.22
°
、13.91
°
、17.63
°
、18.18
°
和26.93
°
处有特征峰，误差为
±
0.2
°
；；所述化合物A
‑
a化学结构式为下式(I)，2.如权利要求1所述的化合物的晶型A，其特征在于：所述化合物A
‑
a的晶型A在X射线衍射图中以2θ角表示在6.22
°
、13.91
°
、15.88
°
、16.34
°
、17.63
°
、18.18
°
、19.72
°
、21.97
°
、26.56
°
和26.93
°
处有特征峰，误差为
±
0.2
°
。3.如权利要求1所述的化合物的晶型A，其特征在于：所述化合物A
‑
a的晶型A在X射线衍射图中以2θ角表示在6.22
°
、8.79
°
、12.44
°
、13.91
°
、14.44
°
、15.88
°
、16.34
°
、17.63
°
、18.18
°
、19.10
°
、19.72
°
、21.97
°
、22.41
°
、23.77
°
、25.71
°<...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴俊军，陆银锁，李松，许文杰，连小磊，李亲泽，
申请(专利权)人：惠州信立泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：