BCL-2抑制剂制造技术

本申请披露了一种式(I)的化合物，其用于抑制Bcl

【技术实现步骤摘要】
BCL
‑
2抑制剂
本申请是申请号为202180029718.1的中国专利申请(申请日：2021年4月14日，专利技术名称：BCL
‑
2抑制剂)的分案申请。


[0001]本申请披露了一种用于抑制Bcl
‑
2野生型和突变的Bcl
‑
2两者的具有式(I)的化合物，和一种使用本申请披露的化合物治疗失调凋亡疾病的方法。

技术介绍

[0002]B细胞淋巴瘤2(Bcl
‑
2)基因家族是一组与Bcl
‑
2蛋白同源的蛋白质，编码调节内在凋亡途径的超过20种蛋白质。由促凋亡和抗凋亡分子组成的Bcl
‑
2家族蛋白可以根据四个BH结构域(BH1、BH2、BH3和BH4)内的序列同源性分为以下三种亚家族：(1)一种亚家族在所有四个BH结构域内具有序列同源性，如抗凋亡的Bcl
‑
2、Bcl
‑
xl和Bcl
‑
w；(2)一种亚家族在BH1、BH2和BH4内具有序列同源性，如促凋亡的Bax和Bak；(3)一种亚家族仅在BH3内具有序列同源性，如促凋亡的Bik、Bid和HRK。BH1、BH2和BH4结构域是抗凋亡活性所需的。相反，BH3结构域是促凋亡活性所必需的，并且其本身就足以具有促凋亡活性。
[0003]类似于癌基因成瘾(其中肿瘤细胞依赖单个显性基因以存活)，肿瘤细胞也可以变得依赖Bcl
‑
2以存活。Bcl
‑
2过表达常见于急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和实体瘤，如胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌以及小细胞和非小细胞肺癌(Cancer[癌症]2001，92，1122
‑
1129；Cancer Biol.[癌症生物学]2003；13：115
‑
23；Curr.Cancer Drug Targets[当代癌症药物靶点]2008，8，207
‑
222；Cancers[癌症]2011，3，1527
‑
1549)。失调凋亡途径也与其他重要疾病如神经退行性病症(凋亡上调)(例如阿尔茨海默病)；和增殖性疾病(凋亡下调)(例如癌症、自身免疫性疾病)以及血栓前病症的病理学有关。已报道了靶向Bcl
‑
2或Bcl
‑
x1的许多小分子BH3模拟物。已在药物开发的不同阶段研究了一些Bcl
‑
2小分子抑制剂：Bcl
‑
2/Bcl
‑
xl抑制剂ABT
‑
263(那维妥拉(navitoclax)，WO 2009155386)在淋巴恶性肿瘤(如慢性淋巴细胞白血病)中显示有前景的临床活性。然而，其在这些情况下的功效受到血小板死亡和伴随的血小板减少症(由Bcl
‑
xl抑制引起)的限制(Lancet Oncol.[柳叶刀肿瘤学]2010，11，1149；J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]2011，29，909；J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]2012，30，488)。进行的新一代Bcl
‑
2选择性抑制剂维奈妥拉(venetoclax)(ABT
‑
199/GDC
‑
0199)在这些癌症中表现出强大的活性，且还不伤害血小板(Joumal of Hematology&Oncology[血液学与肿瘤学杂志]2015，8，129；Clinical Advances in Hematology&Oncology[血液学和肿瘤学的临床进展]2017，15，210)。正在临床试验阶段研究S55746(也称为BCL201)、APG
‑
101、APG
‑
1252。目前，维奈妥拉(以前称为ABT
‑
199)是唯一经FDA批准用于治疗具有17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的Bcl
‑
2选择性抑制剂。
[0004]尽管具有高的临床活性和良好的安全特征，但随着时间的推移，患者在持续治疗
下仍会对维奈妥拉产生获得性抗性。最近，在患者用Bcl
‑
2抑制剂维奈妥拉(ABT
‑
199)治疗19至42个月后，在Bcl2中识别出一种新颖Gly101Val(G101V)突变(Cancer Discov.[癌症发现]2019，9，342
‑
353；Haematologica[血液病学]104，e434
‑
e437，2019)。Blombery等人证明了Bcl
‑
2中的Gly101Val突变通过降低维奈妥拉的结合亲和力且不破坏促凋亡蛋白与Bcl
‑
2的结合来赋予获得性难治性。15名患者中有7名在进展中鉴定出在Bcl
‑
2中的新颖Gly101 Val突变，但未进入研究。还预测在CLL患者中观察到的Bcl
‑
2Asp103Tyr(D103Y)突变阻碍Bcl
‑
2与维奈妥拉的结合，导致患者的适合度降低(Haematologica[血液病学]104，e434
‑
e437，2019)。用维奈妥拉治疗的FL(滤泡性淋巴瘤)患者中的Bcl
‑
2 Phel04lle(F104I)突变也被描述为与维奈妥拉的结合显著降低有关，并且足以赋予细胞抗性(Br J Haematol[英国血液学杂志]，186(6)：e188
‑
e191，2019)。
[0005]此外，野生型Bcl
‑
2对中性粒细胞前体的存活很重要，因此中性粒细胞减少症是Bcl
‑
2抑制剂疗法中最常见的不良反应。在用维奈妥拉治疗的CLL患者中，通常在剂量增加期间观察到中性粒细胞减少症的发作，尽管其发生率随着治疗时间的延长而降低。(Clin Cancer Res[临床癌症研究]；24(18)，2018)。也就是说，过度抑制野生型Bcl
‑
2蛋白可以出现中性粒细胞减少症的中靶毒性和副作用。
[0006]WO 2019210828披露了一类新颖的Bcl
‑
2抑制剂。但仍然强烈需要抑制野生型Bcl
‑
2蛋白和Bcl
‑
2突变(在通过维奈妥拉长期治疗后有进展的患者中发现，如G101V和D103Y突变)两者的新的小分子。

技术实现思路

[0007]本披露的专利技术人发现本申请披露的化合物对野生型Bcl
‑
2和Bcl
‑
2突变(包括G101V和D103Y)两者均表现出几乎相等的抑制活性，表明了没有抗性问题的新型潜在B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中X独立地选自N或CH；p是选自1或2的整数；v是选自1或2的整数；m是选自1、2或3的整数；n是选自0、1或2的整数；t是选自1或2的整数；环A是其中**2是指与苯基连接的位置；环B是芳基或5元或6元杂芳基；L2是直接键、
‑
(CR
a
R
b
)
q
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
C(O)
‑
、C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
C(O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(O)
‑
、
‑
NR
a
C(O)O
‑
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
‑
、
‑
SO2NR
a
‑
、
‑
NR
a
SO2‑
、
‑
NR
a
S(O)2NR
b
‑
、
‑
NR
a
S(O)NR
b
‑
、
‑
C(O)NR
a
SO2‑
、
‑
C(O)NR
a
SO
‑
、
‑
C(＝NR
a
)NR
b
‑
或环烷基，其中q是1至7中的一个数字；R
11
是
‑
C1‑3烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、芳基、5元或6元单环杂芳基、7元至10元二环杂芳基、3元至6元单环杂环基、7元至14元二环杂环基，其各自独立地任选地被1、2、3或4个取代基R
11X
取代，R
11X
在每次出现时独立地是卤素、
‑
C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、
‑
C3‑8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
11a
、
‑
SO2R
11a
、
‑
COR
11a
、
‑
CO2R
11a
、
‑
CONR
11a
R
11b
、
‑
C(＝NR
11a
)NR
11b
R
11c
、
‑
NR
11a
R
11b
、
‑
NR
11a
COR
11b
、
‑
NR
11a
CONR
11b
R
11c
、
‑
NR
11a
CO2R
11b
、
‑
NR
1a
SONR
11b
R
11c
、
‑
NR
11a
SO2NR
11b
R
11c
、
‑
P(＝O)R
11a
R
11b
或
‑
NR
11a
SO2R
11b
，其中所述C3‑8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被以下取代：卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
卤代C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷氧基或
‑
卤
代C1‑8烷氧基；R
11a
、R
11b
、和R
11c
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
卤代C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、
‑
C3‑8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C3‑8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被以下取代：卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
卤代C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷氧基或
‑
卤代C1‑8烷氧基；R
12
是氢、卤素、
‑
C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、
‑
C3‑8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
1a
、
‑
SO2R
1a
、
‑
COR
1a
、
‑
CO2R
1a
、
‑
CONR
1a
R
1b
、
‑
C(＝NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
NR
1a<...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛海，郭运行，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：