【技术实现步骤摘要】
BCL
‑
2抑制剂
[0001]本申请披露了一种用于抑制Bcl
‑
2野生型和突变的Bcl
‑
2两者的具有式(I)的化合物,和一种使用本申请披露的化合物治疗失调凋亡疾病的方法。
技术介绍
[0002]B细胞淋巴瘤2(Bcl
‑
2)基因家族是一组与Bcl
‑
2蛋白同源的蛋白质,编码调节内在凋亡途径的超过20种蛋白质。由促凋亡和抗凋亡分子组成的Bcl
‑
2家族蛋白可以根据四个BH结构域(BH1、BH2、BH3和BH4)内的序列同源性分为以下三种亚家族:(1)一种亚家族在所有四个BH结构域内具有序列同源性,如抗凋亡的Bcl
‑
2、Bcl
‑
xl和Bcl
‑
w;(2)一种亚家族在BH1、BH2和BH4内具有序列同源性,如促凋亡的Bax和Bak;(3)一种亚家族仅在BH3内具有序列同源性,如促凋亡的Bik、Bid和HRK。BH1、BH2和BH4结构域是抗凋亡活性所需的。相反,BH3结构域是促凋亡活性所必需的,并且其本身就足以具有促凋亡活性。
[0003]类似于癌基因成瘾(其中肿瘤细胞依赖单个显性基因以存活),肿瘤细胞也可以变得依赖Bcl
‑
2以存活。Bcl
‑
2过表达常见于急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和实体瘤, ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种具有式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐或其立体异构体,其中X独立地选自N或CH;p是选自1或2的整数;v是选自1或2的整数;m是选自1、2或3的整数;n是选自0、1或2的整数;t是选自1或2的整数;环A是其中**2是指与苯基连接的位置;环B是芳基或5元或6元杂芳基;L2是直接键、
‑
(CR
a
R
b
)
q
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
C(O)
‑
、C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
NR
a
‑
、
‑
C(O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(O)
‑
、
‑
NR
a
C(O)O
‑
、
‑
NR
a
C(O)NR
b
‑
、
‑
SO2NR
a
‑
、
‑
NR
a
SO2‑
、
‑
NR
a
S(O)2NR
b
‑
、
‑
NR
a
S(O)NR
b
‑
、
‑
C(O)NR
a
SO2‑
、
‑
C(O)NR
a
SO
‑
、
‑
C(=NR
a
)NR
b
‑
或环烷基,其中q是1至7中的一个数字;R
11
是
‑
C1‑3烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、芳基、5元或6元单环杂芳基、7元至10元二环杂芳基、3元至6元单环杂环基、7元至14元二环杂环基,其各自独立地任选地被1、2、3或4个取代基R
11X
取代,R
11X
在每次出现时独立地是卤素、
‑
C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、
‑
C3‑8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
11a
、
‑
SO2R
11a
、
‑
COR
11a
、
‑
CO2R
11a
、
‑
CONR
11a
R
11b
、
‑
C(=NR
11a
)NR
11b
R
11c
、
‑
NR
11a
R
11b
、
‑
NR
11a
COR
11b
、
‑
NR
11a
CONR
11b
R
11c
、
‑
NR
11a
CO2R
11b
、
‑
NR
1a
SONR
11b
R
11c
、
‑
NR
11a
SO2NR
11b
R
11c
、
‑
P(=O)R
11a
R
11b
或
‑
NR
11a
SO2R
11b
,其中所述C3‑8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被以下取代:卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
卤代C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷氧基或
‑
卤
代C1‑8烷氧基;R
11a
、R
11b
、和R
11c
各自独立地是氢、
‑
C1‑8烷基、
‑
卤代C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、
‑
C3‑8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述C3‑8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被以下取代:卤素、
‑
C1‑8烷基、
‑
卤代C1‑8烷基、
‑
C1‑8烷氧基或
‑
卤代C1‑8烷氧基;R
12
是氢、卤素、
‑
C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基、
‑
C2‑8烯基、
‑
C2‑8炔基、
‑
C3‑8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
1a
、
‑
SO2R
1a
、
‑
COR
1a
、
‑
CO2R
1a
、
‑
CONR
1a
R
1b
、
‑
C(=NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
‑
NR
1a
R
1b
、
‑
NR
1a<...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。