一种瑞美吉泮中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种瑞美吉泮中间体的合成方法，涉及药物有机合成技术领域，包括以下步骤：S1、在碱存在下，2

【技术实现步骤摘要】
一种瑞美吉泮中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物有机合成
，具体地来说，涉及一种瑞美吉泮中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]瑞美吉泮（英文名称为Rimegepant），中文名又为瑞美戈潘或利美戈潘，是一种用于成人偏头痛的急性治疗的CGRP拮抗剂，于2020年2月获得FDA批准上市，其化学结构式如下式所示：；而1
‑
(哌啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
酮是瑞美吉泮合成路线的关键中间体之一，其化学结构式如下式Ⅰ所示：。
[0003]传统的，如专利文献US2007/259851A1、WO2004/92166A2、W02012/37226A1等，其公开的式Ⅰ化合物的制备方法均是由化合物a和化合物b经还原胺化得到化合物c，然后经CDI关环得到化合物d，化合物d再经脱Boc得到式Ⅰ化合物，合成路线如下：，
上述制备方法以化合物a为起始原料，原料成本高，且还原胺化步骤会产生杂质，制备成本同样高昂，不利于产业化生产。
[0004]现有技术中相关针对式Ⅰ化合物的制备方法的研究，虽然在一定程度上降低了起始原料的成本，但是反应过程中需要使用高成本的原料，且仍然存在着后处理复杂，工艺路线较长，收率一般，反应安全性也一般，极易造成环境污染，不利于工业化规模生产的问题。具体地，如专利文献CN114957247A等，其公开的式Ⅰ化合物的制备方法均是由3
‑
氨基
‑2‑
吡啶经取代反应制备得到化合物1，再经还原胺化得到化合物2，经脱保护得到化合物 3，然后经 CDI 关环得到化合物4，再经脱Boc 得到式Ⅰ化合物，合成路线如下：，上述制备方法需要使用到钯碳或氢气进行还原反应，价格昂贵且存在安全隐患的同时，工艺路线较长，收率较低；又如专利文献WO2007/120590A2、US2009/124799A1、US2018/50992A1等，其合成路线如下：，上述制备方法需要使用到氯磺酰异氰酸酯反应，价格昂贵且毒性较大的同时，反应杂质较多，工艺路线较长，总合成路线收率偏低，对环境不友好，不适合产业化。
[0005]为此，需要一种新的技术方案以解决上述技术问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种瑞美吉泮中间体即1
‑
(哌啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
酮的合成方法，以解决上述
技术介绍
提出的现有技术，其成本高，且工艺路线较长，后处理复杂，收率一般，反应安全性也一般，极易造成环境污染，不利于工业化生产的技术问题。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：一种瑞美吉泮中间体的合成方法，工艺路线如下：。
[0008]进一步的，具体合成方法包括下列步骤：S1、在碱存在下，2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶与4
‑
溴哌啶在溶剂A中发生亲核取代反应，制备得到式Ⅲ化合物即3
‑
氯
‑
N
‑
（哌啶
‑4‑
基）吡啶
‑2‑
胺，其中，2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶、4
‑
溴哌啶与碱的投料摩尔比为1:1.05:1.1～1:1.6:2.0，碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种，溶剂A为四氢呋喃、乙腈、1,4
‑
二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃中的一种，反应的温度为0～20℃，反应的时间为3～10h；S2、在催化剂、氨溶液存在下，式Ⅲ化合物即3
‑
氯
‑
N
‑
（哌啶
‑4‑
基）吡啶
‑2‑
胺在溶剂B中发生胺化反应，制备得到式Ⅱ化合物即N
‑
（哌啶
‑4‑
基）吡啶
‑
2,3
‑
二胺，其中，式Ⅲ化合物、氨溶液与催化剂的投料摩尔比为1:3:0.05～1:10:0.2，催化剂为碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠中的一种，氨溶液为氨气甲醇溶液、氨气四氢呋喃溶液、氨水中的一种，溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，反应的温度为30～60℃，反应的时间为10～20h；S3、式Ⅱ化合物即N
‑
（哌啶
‑4‑
基）吡啶
‑
2,3
‑
二胺溶于溶剂C中，依次经CDI关环、氯化氢溶液成盐，制备得到式Ⅰ化合物即1
‑
(哌啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
酮，其中，式Ⅱ化合物与CDI的投料摩尔比为1:1.05～1:2，氯化氢溶液为盐酸乙醇溶液、盐酸甲醇溶液、盐酸1,4
‑
二氧六环溶液中的一种，溶剂C为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯中的一种，反应的温度为0～30℃，反应的时间为2～5h。
[0009]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1、本专利技术以2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶为起始原料，经与4
‑
溴哌啶发生亲核取代反应生成式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物经胺化反应得到式Ⅱ化合物，式Ⅱ化合物经CDI关环、成盐得到式Ⅰ化合物即1
‑
(哌啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑2‑
酮，整个合成过程的原辅料皆已实现工业化生产，价格低廉且易于获得，有效地降低了生产成本，且后处理简单，反应
条件温和，无需满足极冷或极热等苛刻的反应要求，仅需三步反应即可制备得到式Ⅰ化合物，使得式Ⅰ化合物的合成工艺得到充分简化，极大地提高了整体的收率，且无需使用钯碳、氢气或氯磺酰异氰酸酯等价格昂贵且存在安全隐患的辅料，有效地提升了反应安全性，避免了造成环境污染，易于工业化生产。
[0010]2、本专利技术制备式Ⅲ化合物、式Ⅱ化合物等中间体的反应机理较为简单，反应过程稳定可控，不易发生副反应，反应完毕后通过简单的萃取即可实现好的分离效果，后处理极为简便。
具体实施方式
[0011]为了加深对本专利技术的理解，下面将结合实施例对本专利技术作进一步详述。
[0012]本专利技术中的原料均为市售原料。
实施例1
[0013]S1、式Ⅲ化合物（3...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞美吉泮中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、在碱存在下，2
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氨基
‑3‑
氯吡啶与4
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溴哌啶在溶剂A中发生亲核取代反应，制备得到式Ⅲ化合物；S2、在催化剂、氨溶液存在下，式Ⅲ化合物在溶剂B中发生胺化反应，制备得到式Ⅱ化合物；S3、式Ⅱ化合物溶于溶剂C中，依次经CDI关环、氯化氢溶液成盐，制备得到式Ⅰ化合物；工艺路线如下：。2.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1中，2
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氨基
‑3‑
氯吡啶、4
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溴哌啶与碱的投料摩尔比为1:1.05:1.1～1:1.6:2.0。3.根据权利要求2所述的一种瑞美吉泮中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1中，碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种，溶剂A为四氢呋喃、乙腈、1,4
‑
二氧六环、2
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甲基四氢呋喃中的一种。4.根据权利要求1所述的一种瑞美吉泮中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1中，反应的温度为0～20℃，...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄虎，丁海明，夏豪，李泽标，
申请(专利权)人：南通常佑药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：