一种依泽替米贝中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药合成技术领域，公开了一种依泽替米贝中间体即(S)

【技术实现步骤摘要】
一种依泽替米贝中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药合成
，具体地来说，涉及一种依泽替米贝中间体即(S)
‑1‑
(4
‑
氟苯基)
‑5‑
(2
‑
氧
‑4‑
苯基恶唑烷
‑3‑
基)戊烷
‑
1,5
‑
二酮的制备方法。

技术介绍

[0002]依泽替米贝(Ezetimube)，又名依泽麦布，是由Schering
‑
Plough和Merck公司合作研制的新型胆固醇吸收抑制剂，具有优良的药理活性和安全性，在临床治疗中应用广泛。
[0003]依泽替米贝的化学名为：1
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
3(R)
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
3(S)
‑
羟丙基]‑
4(S)
‑
(4
‑
羟苯基)
‑2‑
吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，具有如下结构：。
[0004]依泽替米贝的市场需求较大，其合成方法的报道目前已有大量文献报道，其中，美国专利US6207822B1公开的路线具备原料便宜、路线较短以及条件温和，产品收率较高的优点，商业化生产前景优越。
[0005]美国专利US6207822B1，公开了以氟苯和戊二酸酐为起始原料，经过傅克反应、酰胺化、还原等步骤制备得到最终产物依泽替米贝的技术路线，该合成路线的反应方程式如下所示，。
[0006]该合成路线在中间体4
‑
(4
‑
氟苯甲酰基)丁酸制备的傅克反应中，以毒性较大的氟
苯为原料，并采用大量的属于金属类化合物的三氧化铝作为催化剂，对反应产物的分离后处理造成很大的麻烦，且反应产生大量固废和酸气，容易腐蚀设备，对反应设备要求高，环境污染较大，同时，三氯化铝作为催化剂需要研磨过筛才能提高在有机相中的分散性从而提高其反应的收率，工序繁杂，耗时较多；此外，该合成路线中公开的中间体(S)
‑1‑
(4
‑
氟苯基)
‑5‑
(2
‑
氧
‑4‑
苯基恶唑烷
‑3‑
基)戊烷
‑
1,5
‑
二酮的整体收率为60%左右，在相同的条件下重复只有40%左右的收率，公开号为CN103694111A的中国专利中也公开了该合成路线的上述缺陷。
[0007]为此，需要一种新的技术方案以解决上述技术问题。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种依泽替米贝中间体即(S)
‑1‑
(4
‑
氟苯基)
‑5‑
(2
‑
氧
‑4‑
苯基恶唑烷
‑3‑
基)戊烷
‑
1,5
‑
二酮的制备方法，以解决上述
技术介绍
提出的现阶段的依泽替米贝中间体即(S)
‑1‑
(4
‑
氟苯基)
‑5‑
(2
‑
氧
‑4‑
苯基恶唑烷
‑3‑
基)戊烷
‑
1,5
‑
二酮的制备方法，其工序繁杂，耗时较多，同时反应后处理困难，环境污染大，对反应设备要求高，不利于商业化放大生产且整体收率一般的技术问题。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、中间体Ⅰ的制备：以对氟苯甲酸和米氏酸为起始原料，先酰卤再缩合或直接缩合剂缩合反应后，加入叔丁醇反应得到中间体Ⅰ；具体地，先酰卤再缩合时，S1的具体操作流程如下：先将对氟苯甲酸和缚酸剂溶于溶剂中，氮气保护后，先滴加酰卤试剂反应完全，再加入米氏酸继续反应完全后，淬灭反应，后处理水洗后，减压浓缩并加入叔丁醇反应完全，浓缩掉叔丁醇得到中间体Ⅰ粗品后，重结晶得到中间体Ⅰ精品，此时，对氟苯甲酸与米氏酸的投料摩尔比为1:1.1～1:1.2，对氟苯甲酸与酰卤试剂的投料摩尔比为1:1.3～1:1.5，对氟苯甲酸与缚酸剂的投料摩尔比为1:2.0～1:2.5，对氟苯甲酸与叔丁醇的投料摩尔比为1:3～1:5，溶剂为二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或者两者的组合，酰卤试剂为草酰氯、特戊酰氯中的一种，缚酸剂为三乙胺、吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺中的一种；直接缩合剂缩合反应时，S1的具体操作流程如下：将对氟苯甲酸、碱性稳定剂溶于溶剂中，氮气保护下，先加入缩合剂反应完全，再加入米氏酸反应完全后，淬灭反应，后处理水洗后，减压浓缩并加入叔丁醇反应完全，浓缩掉叔丁醇得到中间体Ⅰ粗品后，重结晶得到中间体Ⅰ精品，此时，对氟苯甲酸与米氏酸的投料摩尔比为1:1.1～1:1.2，对氟苯甲酸与缩合剂的投料摩尔比为1:1.1～1:1.3，对氟苯甲酸与碱性稳定剂的投料摩尔比为1:2.0～1:2.5，对氟苯甲酸与叔丁醇的投料摩尔比为1:3～1:5，溶剂为二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或者两者的组合，缩合剂为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐与1
‑
羟基苯并三唑的组合或者N,N
′‑
羰基二咪唑，碱性稳定剂为三乙胺、吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺中的一种；S2、中间体Ⅱ的制备：中间体Ⅰ在强碱作用下，与卤代丙酸发生取代反应，生成中间体Ⅱ，其中，反应的溶剂为四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种，强碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、钠氢中的一种，中间体Ⅰ与强碱的投料摩尔比为1:1.3～1:1.5，卤代丙酸中的卤素为溴、
氯中的一种，中间体Ⅰ与卤代丙酸的投料摩尔比为1:1.2～1:1.5；S3、中间体Ⅲ的制备：中间体Ⅱ在酸催化作用下反应脱boc保护，得到中间体Ⅲ，其中，反应的溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种，酸为三氟乙酸、浓盐酸、浓硫酸中的一种，中间体Ⅱ与酸的摩尔比为1:4～1:6；S4、依泽替米贝中间体的制备：中间体Ⅲ和侧链PO发生酸胺缩合反应，制得依泽替米贝中间体，其中，PO指(R)
‑4‑
苯基
‑2‑
唑烷酮；具体地，S4的操作流程如下：将中间体Ⅲ、碱性稳定剂、活化剂溶于溶剂中，氮气保护下，加入缩合剂反应，再加入侧链PO反应完全，淬灭反应，后处理水洗后，干燥浓缩得到依泽替米贝中间体粗品后，重结晶得到依泽替米贝中间体精品，此时，中间体Ⅲ与侧链PO的投料摩尔比为1:1.1～1:1.3，中间体Ⅲ与缩合剂的投料摩尔比为1:1.1～1:1.3，中间体Ⅲ与碱性稳定剂的投料摩尔比为1:2～1:3，中间体Ⅲ与活化剂的投料摩尔比为1:1.1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、中间体Ⅰ的制备：以对氟苯甲酸和米氏酸为起始原料，先酰卤再缩合或直接缩合剂缩合反应后，加入叔丁醇反应得到中间体Ⅰ；S2、中间体Ⅱ的制备：中间体Ⅰ在强碱作用下，与卤代丙酸发生取代反应，生成中间体Ⅱ；S3、中间体Ⅲ的制备：中间体Ⅱ在酸催化作用下反应脱boc保护，得到中间体Ⅲ；S4、依泽替米贝中间体的制备：中间体Ⅲ和侧链PO发生酸胺缩合反应，制得依泽替米贝中间体，其中，PO指(R)
‑4‑
苯基
‑2‑
唑烷酮；工艺路线如下：。2.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于，先酰卤再缩合时，S1的具体操作流程如下：先将对氟苯甲酸和缚酸剂溶于溶剂中，氮气保护后，先滴加酰卤试剂反应完全，再加入米氏酸继续反应完全后，淬灭反应，后处理水洗后，减压浓缩并加入叔丁醇反应完全，浓缩掉叔丁醇得到中间体Ⅰ粗品后，重结晶得到中间体Ⅰ精品。3.根据权利要求2所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于，S1中，对氟苯甲酸与米氏酸的投料摩尔比为1:1.1～1:1.2，对氟苯甲酸与酰卤试剂的投料摩尔比为1:1.3～1:1.5，对氟苯甲酸与缚酸剂的投料摩尔比为1:2.0～1:2.5，对氟苯甲酸与叔丁醇的投料摩尔比为1:3～1:5，溶剂为二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或者两者的组合，酰卤试剂为草酰氯、特戊酰氯中的一种，缚酸剂为三乙胺、吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺中的一种。4.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于，直接缩合剂缩合反应时，S1的具体操作流程如下：将对氟苯甲酸、碱性稳定剂溶于溶剂中，氮气保护下，先加入缩合剂反应完全，再加入米氏酸反应完全后，淬灭反应，后处理水洗后，减压浓缩并加入叔丁醇反应完全，浓缩掉叔丁醇得到中间体Ⅰ粗品后，重结晶得到中间体Ⅰ精品。5.根据权利要求4所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于，S1中，对氟苯甲酸与米氏酸的投料摩尔比为1:1.1～1:1.2，对氟苯甲酸与缩合剂的投料摩尔比为1:1.1～1:1.3，对氟苯甲酸与碱性稳定剂的投料摩尔比为1:2.0～1:2.5，对氟苯甲酸与叔丁
醇的投料摩尔比为1:3～1:5，溶剂为二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或者两者...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾文超，杨恒权，李泽标，刘平，徐晓红，
申请(专利权)人：南通常佑药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：