一种依泽替米贝中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药合成技术领域，公开了一种依泽替米贝中间体即(S)

【技术实现步骤摘要】
一种依泽替米贝中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药合成
，具体地来说，涉及一种依泽替米贝中间体即(S)
‑1‑
(4
‑
氟苯基)
‑5‑
(2
‑
氧
‑4‑
苯基恶唑烷
‑3‑
基)戊烷
‑
1,5
‑
二酮的制备方法。

技术介绍

[0002]依泽替米贝(Ezetimube)，又名依泽麦布，是由Schering
‑
Plough和Merck公司合作研制的新型胆固醇吸收抑制剂，具有优良的药理活性和安全性，在临床治疗中应用广泛。
[0003]依泽替米贝的化学名为：1
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
3(R)
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
3(S)
‑
羟丙基]‑
4(S)
‑
(4
‑
羟苯基)
‑2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、中间体Ⅰ的制备：以对氟苯甲酸和米氏酸为起始原料，先酰卤再缩合或直接缩合剂缩合反应后，加入叔丁醇反应得到中间体Ⅰ；S2、中间体Ⅱ的制备：中间体Ⅰ在强碱作用下，与卤代丙酸发生取代反应，生成中间体Ⅱ；S3、中间体Ⅲ的制备：中间体Ⅱ在酸催化作用下反应脱boc保护，得到中间体Ⅲ；S4、依泽替米贝中间体的制备：中间体Ⅲ和侧链PO发生酸胺缩合反应，制得依泽替米贝中间体，其中，PO指(R)
‑4‑
苯基
‑2‑
唑烷酮；工艺路线如下：。2.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于，先酰卤再缩合时，S1的具体操作流程如下：先将对氟苯甲酸和缚酸剂溶于溶剂中，氮气保护后，先滴加酰卤试剂反应完全，再加入米氏酸继续反应完全后，淬灭反应，后处理水洗后，减压浓缩并加入叔丁醇反应完全，浓缩掉叔丁醇得到中间体Ⅰ粗品后，重结晶得到中间体Ⅰ精品。3.根据权利要求2所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于，S1中，对氟苯甲酸与米氏酸的投料摩尔比为1:1.1～1:1.2，对氟苯甲酸与酰卤试剂的投料摩尔比为1:1.3～1:1.5，对氟苯甲酸与缚酸剂的投料摩尔比为1:2.0～1:2.5，对氟苯甲酸与叔丁醇的投料摩尔比为1:3～1:5，溶剂为二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或者两者的组合，酰卤试剂为草酰氯、特戊酰氯中的一种，缚酸剂为三乙胺、吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺中的一种。4.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于，直接缩合剂缩合反应时，S1的具体操作流程如下：将对氟苯甲酸、碱性稳定剂溶于溶剂中，氮气保护下，先加入缩合剂反应完全，再加入米氏酸反应完全后，淬灭反应，后处理水洗后，减压浓缩并加入叔丁醇反应完全，浓缩掉叔丁醇得到中间体Ⅰ粗品后，重结晶得到中间体Ⅰ精品。5.根据权利要求4所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于，S1中，对氟苯甲酸与米氏酸的投料摩尔比为1:1.1～1:1.2，对氟苯甲酸与缩合剂的投料摩尔比为1:1.1～1:1.3，对氟苯甲酸与碱性稳定剂的投料摩尔比为1:2.0～1:2.5，对氟苯甲酸与叔丁
醇的投料摩尔比为1:3～1:5，溶剂为二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或者两者...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾文超，杨恒权，李泽标，刘平，徐晓红，
申请(专利权)人：南通常佑药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：