富马酸衍生物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术提供一种新型富马酸衍生物，其结构式如式(Ⅰ)所示：其中，R1或R2各自独立的选自：氢、1

【技术实现步骤摘要】
富马酸衍生物及其制备方法和医药用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一类富马酸衍生物，本专利技术还涉及该类化合物的制备方法及其作为治疗炎症相关疾病的医药用途。

技术介绍

[0002]富马酸二甲酯(Dimethyl Fumarate，DMF)，即为反丁烯二酸二甲酯，是上市药物(Biogen)的活性成分，已被批准用于治疗自身免疫病多发性硬化。DMF在体内代谢为富马酸单甲酯(Monomethyl Fumarate，MMF)发挥作用。DMF及MMF已被证明具有调节机体免疫以及干预炎症的潜力。例如，DMF可以通过激活Nrf2和/或抑制NLRP3来改善由葡聚糖硫酸钠引起的结肠炎，是治疗抗炎症性肠病的候选品种(Biochemical Pharmacology， 2016，37
–
49。以DMF及MMF为主要活性成分的药物FUMADERM早在1994年既已在德国批准用于治疗银屑病。然而，FUMADERM呈现出高度的患者间差异性，食物亦会明显降低其药效。该药物的吸收部位在小肠，服用后大约5
‑
6小时达到峰值水平，但是在70％
‑
90％的施药患者中会发生显著的副作用。如反胃、呕吐、腹泻及皮肤潮红等。
[0003]富马酸地洛肟酯(Vumerity，DRF)是新型富马酸衍生物，有临床研究表明，DRF因胃肠道不良事件而停止治疗的患者比率低于1％。其能够改善富马酸二甲酯所带来的上述副作用。相比于DMF，DRF可以维持较低较稳定的血浆峰值，延长药物作用时间，降低副作用的程度及发生率。
[0004]目前仍然需要开发药效作用持久，抗炎活性理想且胃肠道副作用小的新型富马酸衍生物。因此，我们基于富马酸单甲酯，设计并合成了一系列新型富马酸衍生物，并发现该类衍生物具有突出的体内外抗炎效果。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种新型富马酸衍生物，该类衍生物对炎症相关疾病具有良好的干预效果。本专利技术还提供所述衍生物及其中间体的制备方法、药物组合物及其医药用途。
[0006]技术方案：
[0007]本专利技术的第一个目的是提供一种富马酸衍生物，其结构式如式(Ⅰ)所示：
[0008][0009]其中，R1或R2各自独立的选自：氢、1
‑
6个碳的直链或支链烷基、苄基、苯基或含取代基的苯基；
[0010]X、Y各自独立的选自：O或S。
[0011]进一步的，R1或R2各自独立的选自：氢、甲基、乙基、异丙基、苄基、苯基。
[0012]进一步的，所述富马酸衍生物为以下化合物中的任意一种：
[0013][0014]本专利技术的第二个目的是提供一种制备前述富马酸衍生物的方法，所述方法为：将化合物Ⅱ与富马酸单甲酯(MMF)以任意比例与溶剂、缩合剂、碱混合，经缩合反应得到化合物I，所述化合物Ⅱ结构式为其中，R1或R2各自独立的选自：氢、1
‑
6个碳的直链或支链烷基、苄基、苯基或含取代基的苯基；
[0015]X、Y各自独立的选自：O或S。
[0016]进一步的，R1或R2各自独立的选自：氢、甲基、乙基、异丙基、苄基、苯基。
[0017]本专利技术中制备式(I)衍生物的方法，其合成路线如下所示：
[0018][0019]进一步的，所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮、水、二氯甲烷中的一种或多种的组合，富马酸单甲酯在溶剂中的浓度为0.005～5mol/L。
[0020]进一步的，所述缩合剂为新戊酰氯、氯甲酸异丁酯、DCC、(1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基
丙基) 碳酰二亚胺盐酸盐、HATU或HBTU，优选的，所述缩合剂为新戊酰氯，缩合剂与富马酸单甲酯的摩尔比为1:1至10:1。
[0021]进一步的，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、DMAP或DBU，优选的，所述碱为三乙胺，碱与缩合剂的摩尔比为1:1至10:1。
[0022]进一步的，所述制备方法还包括加入添加剂，所述添加剂为氯化锂、氯化镁、溴化镁或氯化铜，添加剂与富马酸单甲酯的摩尔比为0.1:1至10:1。
[0023]进一步的，反应温度为
‑
50℃至80℃，优选的，所述反应温度为
‑
20℃至50℃。
[0024]本专利技术的第三个目的是提供前述富马酸衍生物在制备抗炎药物中的应用。
[0025]本专利技术中，所述：
[0026]EDCI是指：1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(CAS：25952
‑
53
‑
8)
[0027]DMAP是指：4
‑
二甲氨基吡啶(CAS：1122
‑
58
‑
3)
[0028]DCC是指：二环己基碳二亚胺(CAS：538
‑
75
‑
0)
[0029]HATU是指：2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(CAS：148893
‑
10
‑
1)
[0030]HBTU是指：O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸盐(CAS：94790
‑
37
‑
1)
[0031]DBU是指：1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(6674
‑
22
‑
2)
[0032]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0033]本专利技术提供的富马酸衍生物具有理想的抗炎活性；理想的体外代谢性质；较少的胃肠道副作用。
附图说明
[0034]图1为化合物1的氢谱。
[0035]图2为溃疡性结肠炎实验中，给药干预后结肠长度变化。
具体实施方式
[0036]下面通过实施例具体说明本专利技术的内容。在本专利技术中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本专利技术，并不是用来限制本专利技术的范围。在不背离本专利技术的精神和范围的前提下，可以对本专利技术进行各种变化和修饰。
[0037]实施例1
[0038][0039]本实施例化合物Ⅱ为1,3
‑
噻唑烷
‑2‑
酮将富马酸单甲酯(260mg,2mmol)、EDCI (767mg，4mmol)，DMAP(488mg，4mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，随后滴加1,3
‑ꢀ
噻唑烷
‑2‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种富马酸衍生物，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)所示：其中，R1或R2各自独立的选自：氢、1
‑
6个碳的直链或支链烷基、苄基、苯基或含取代基的苯基；X、Y各自独立的选自：O或S。2.根据权利要求1所述的富马酸衍生物，其特征在于，R1或R2各自独立的选自：氢、甲基、乙基、异丙基、苄基、苯基。3.根据权利要求1所述的富马酸衍生物，其特征在于，所述富马酸衍生物为以下化合物中的任意一种：4.一种制备权利要求1所述富马酸衍生物的方法，其特征在于，所述方法为：将化合物Ⅱ与富马酸单甲酯与溶剂、缩合剂、碱混合，经缩合反应得到化合物I，所述化合物Ⅱ结构式为其中，R1或R2各自独立的选自：氢、1
‑
6个碳的直链或支链烷基、苄基、苯基或含取代基的苯基；X、Y各自独立的选自：O或S。5.权利要求4所述方法，其特征在于，所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N
‑
二甲基
甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N
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甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：甄乐，王广基，赵永杰，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：