【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物中间体合成，尤其涉及一种沙库比曲中间体的合成方法。
技术介绍
1、lcz696是第一类arni(血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂)，由血管紧张素受体(ar)抑制剂valsartan(缬沙坦)的阴离子基团和用于心脏衰竭和高血压的前药ahu377，即脑啡肽酶抑制剂以1:1的比例组成，其具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。该药品于2015年7月7日获fda批准，开发用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗。lcz696是由沙库比曲和缬沙坦组成，其中沙库比曲可阻断负责降低血压的两种多肽的作用机制，缬沙坦则可以改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。心血管类药物的安全性门槛极高，而lcz696甚至表现出了超越常规药物的更高安全性，业界认为lcz696的杰出表现使该药成为过去十年中心脏病学领域取得的最重要的进展之一。同时，在未来数年，心血管领域lcz696无出其右，因此其药用前景广阔。
2、沙库比曲化学名为：4-((2s,3r)-1-(1,1’-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(1)，其结构式如式1所示。
3、
4、(e)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-氧代戊-2-烯酸乙酯为合成沙库比曲的关键中间体，其结构见式2中的化合物。
5、
6、该中间体经转氨酶构建手性胺中间体，再经金属催化氢化和对接耦合反应，即可制备得到沙库比曲产品。
7、
8、专利技术文献cn105924355公
9、
10、式3路线通过制备支链化合物构造手性中心，但存在支链原料成本高，且制备支链过程使用的碘化钠成本更高的问题，同时上主支链结合过程中需要用到钠氢等拔氢材料，工艺难度大，收率低，变相提高了企业生产和处理成本。
11、专利技术文献cn113121342a公开了一种沙库比曲中间体的制备方法，其合成路线如下(式4)。
12、
13、式4路线通过使用衣康酸酐使用贵金属加氢选择得到手性原子，虽然其路线较短，但反应引发难以控制、杂质较多、后处理操作复杂。同时手性还原过程中贵金属选择性不高，易造成收率下降等问题；使用的脂肪酶还原工艺收率低，酶的选择性较差，工艺尚不成熟。
14、通过分析上述文献所报道的制备沙库比曲的合成路线，构建手性基团为重要核心步骤，也是制备路线中高成本的来源，而构建手性中心的方式主要有两种方法：第一种方法利用加氢还原选择手性，第二种利用手性源直接引入，但目前这两种方法或成本高，或是存在安全隐患，或是制备过程中直接使用的中间体不易获得，同时存在辅料成本高、路线繁琐、后处理麻烦或是杂质产生较多等因素，都不利于以经济的方式制备化合物式2。因此，亟需一种新的制备方法以解决上述生产问题。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提出一种沙库比曲中间体的合成方法，在提高产物收率的同时保障安全生产、降低生产成本。
2、基于上述目的，本专利技术提供了一种沙库比曲中间体的合成方法，所述(e)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-氧代戊-2-烯酸乙酯，即沙库比曲中间体，其合成反应历程如式ⅱ，即：
3、
4、s1：将4-卤代联苯作为起始原料，与金属镁在无水无氧的条件下发生格式反应得到4-联苯基卤代镁，随后再与卤代环氧丙烷反应，得到化合物(2)；
5、s2：将化合物(2)与氧化剂发生氧化反应，得到化合物(3)；
6、s3：将化合物(3)与乙二醇、原甲酸三甲酯反应生成化合物(4)；
7、s4：将化合物(4)在碱性条件下水解生成化合物(5)；
8、s5：将化合物(5)进行氧化，得到化合物(6)；
9、s6：将化合物(6)与磷叶立德进行反应，得到化合物(7)；
10、s7：将化合物(7)脱去乙二醇得到化合物(8)(e)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-氧代戊-2-烯酸乙酯，即为沙库比曲中间体。
11、优选地，步骤s1中所述4-卤代联苯以及卤代环氧丙烷中的卤素种类为氯、溴、碘中的一种。
12、优选地，步骤s2中所述氧化反应的氧化方式为tempo氧化、swern氧化、过氧化氢直接氧化中的一种。
13、更优选地，所述tempo氧化中反应的氧化剂可为次氯酸钠、次溴酸钠、次碘酸钠；swern氧化中以二甲基亚砜作溶剂，在碱性和低温条件下与草酰氯或三氟乙酸酐协同作用发生swern反应；过氧化氢反应是以过氧化氢的强氧化性来进行氧化反应；其中反应溶剂一般为dcm、乙酸乙酯、甲苯、dmf、dmso等溶剂。
14、优选地，步骤s3中所述反应时需要加入催化剂，催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、盐酸中的一种。
15、优选地，步骤s4中所述碱性条件所用的碱的种类为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺中的一种。
16、优选地，步骤s5中所述氧化反应的氧化方式为tempo氧化、swern氧化、过氧化氢直接氧化中的一种。
17、优选地，步骤s6中所述反应时所用的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺中的一种。
18、优选地，步骤s7中所述脱去乙二醇保护时所加入的试剂为对甲苯磺酸、硫酸、盐酸中的一种，溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯等溶剂。
19、本专利技术的有益效果：
20、(1)降低成本，反应中可使用环氧氯丙烷，并且无需构建或者引入手性基团，使用的物料价格低廉，如次氯酸钠、氢氧化钠等，可以使成本降低，同时减少副产物的生成，提高收率。
21、(2)收率高，每步反应的收率较高，同时副产物、杂质少，转化率高，效果好，可大幅提高生产效率，增加效益。
22、(3)绿色安全，全程无使用高磷高氮反应，可有效减少三废产生，减少排污(磷、氮、氯)压力。
23、(4)反应过程温和，安全可控，生产过程风险低。
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1.一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征在于，所述沙库比曲中间体，即(E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-氧代戊-2-烯酸乙酯如式Ⅰ所示，其合成反应历程如式Ⅱ，即：
2.根据权利要求1所述的沙库比曲中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述4-卤代联苯以及卤代环氧丙烷中的卤素种类均为氯、溴、碘中的一种。
3.根据权利要求1所述的沙库比曲中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述氧化反应为TEMPO氧化、Swern氧化、过氧化氢直接氧化中的一种。
4.根据权利要求1所述的沙库比曲中间体的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述反应时需要加入催化剂，催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、盐酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的沙库比曲中间体的合成方法，其特征在于，步骤S4中所述碱性条件所用的碱的种类为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺中的一种。
6.根据权利要求1所述的沙库比曲中间体的合成方法，其特征在于，步骤S5中所述氧化反应的氧化方式为TEMPO氧化、Swern氧化、过氧化氢直接氧化中的一种
7.根据权利要求1所述的沙库比曲中间体的合成方法，其特征在于，步骤S6中所述反应时所用的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺中的一种。
8.根据权利要求1所述的沙库比曲中间体的合成方法，其特征在于，步骤S7中所述脱去乙二醇保护时所加入的试剂为对甲苯磺酸、硫酸、盐酸中的一种。
...【技术特征摘要】
1.一种沙库比曲中间体的合成方法，其特征在于，所述沙库比曲中间体，即(e)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-氧代戊-2-烯酸乙酯如式ⅰ所示，其合成反应历程如式ⅱ，即：
2.根据权利要求1所述的沙库比曲中间体的合成方法，其特征在于，步骤s1中所述4-卤代联苯以及卤代环氧丙烷中的卤素种类均为氯、溴、碘中的一种。
3.根据权利要求1所述的沙库比曲中间体的合成方法，其特征在于，步骤s2中所述氧化反应为tempo氧化、swern氧化、过氧化氢直接氧化中的一种。
4.根据权利要求1所述的沙库比曲中间体的合成方法，其特征在于，步骤s3中所述反应时需要加入催化剂，催化剂为硫酸、对甲苯磺酸、盐酸中的一种。
...【专利技术属性】
技术研发人员：李袁睿，李泽标，林贤惠，林燕峰，
申请(专利权)人：南通常佑药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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