【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物中间体合成领域，具体涉及一种卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法。
技术介绍
1、卡马替尼(英文名称:capmatinib)，分子式:c23h17fn6o，其结构式为cas号:1029712-80-8，其中6-喹啉丙醛及其类似物是制备卡马替尼的药物中间体，该中间体的合成技术路线主要有：
2、
3、特点：三步反应，需要用到两步pd催化剂，物料成本高，且中间还有一步氧化，成本和难度较大(参考文献：astellas pharmainc.-ep1396490,2004,a1)。
4、
5、特点：一步反应，但使用到pd催化，物料成本高，且丙烯醇不易获得(参考文献：incyte corp-wo2008/64157,2008,a1)。
6、
7、特点：两步反应，但两步都使用到pd催化，物料成本高(参考文献：incyte corp-us2009/291956,2009,a1)。
8、综上可知，现有技术中卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法反应工艺条件较为苛刻，设备要求较高，且需要采用贵金属催化剂或非易得原料，经济效益不好。
技术实现思路
1、针对现有技术中的不足，本专利技术的主要目的在于提供一种卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，克服现有的合成方法存在反应工艺条件较为苛刻且需要采用贵金属催化剂或非易得原料的问题。
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
3、本专
4、
5、包括：step1为格式反应；step2为偶联反应；step3为去脱保护反应；具体地，制备步骤包括：
6、(1)以2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环己烷为反应试剂，在四氢呋喃或者非质子性溶剂下与镁屑进行格式反应，得到式i所示的格式试剂；
7、(2)以6-氯喹啉为试剂、fe(acac)3为催化剂，与式i格式试剂进行偶联反应，得到式ii所示的缩醛；
8、(3)以路易斯酸为反应试剂，与所述缩醛在质子溶剂中进行去脱保护反应，得到6-喹啉丙醛。
9、作为优选，步骤(1)中，所述镁屑和2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环己烷的摩尔比为6:1。
10、作为优选，步骤(1)中，所述格式反应的反应温度为0～10℃，反应时间为0.5～2h。
11、作为优选，步骤(2)中，fe(acac)3、6-氯喹啉和格式试剂的摩尔比为0.2～0.8:4:5，更优选为0.6:4:5。
12、作为优选，步骤(2)中，所述偶联反应的反应温度为20～30℃，反应时间为2～3h。
13、作为优选，步骤(3)所述路易斯酸选自稀盐酸或稀硫酸。
14、作为更优选，步骤(3)中，所述路易斯酸选自稀硫酸，所述缩醛与稀硫酸的质量体积比为1:10(g/ml)。
15、作为优选，步骤(3)中，所述去脱保护反应的反应温度为15～25℃，反应时间为4～5h。
16、与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
17、本专利技术提供一种卡马替尼中间体6-喹啉丙醛新的合成方法，采用的原料为对6-氯喹啉和2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环己烷市场大量供应，廉价易得，合成路线工艺简单、反应条件温和、操作安全、后处理工艺简便，粗品易纯化无需柱层析等复杂方式，平均收率达到80％以上，纯度达到95.0％以上，且不需要采用贵金属催化剂，成本低，适用于大规模工业化生产。
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1.一种卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，其特征在于，该合成方法的技术路线如下：
2.根据权利要求1所述卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述镁屑和2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环己烷的摩尔比为6:1。
3.根据权利要求1所述卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述格式反应的反应温度为0～10℃，反应时间为0.5～2h。
4.根据权利要求1所述卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，Fe(acac)3、6-氯喹啉和格式试剂的摩尔比为0.2～0.8:4:5。
5.根据权利要求4所述卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，其特征在于，Fe(acac)3、6-氯喹啉和格式试剂的摩尔比为0.6:4:5。
6.根据权利要求1所述卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述偶联反应的反应温度为20～30℃，反应时间为2～3h。
7.根据权利要求1所述卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，其特征在于，步骤(3)所
8.根据权利要求7所述卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述缩醛与稀硫酸的质量体积比为1:10(g/mL)。
9.根据权利要求1所述卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述去脱保护反应的反应温度为15～25℃，反应时间为4～5h。
...【技术特征摘要】
1.一种卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，其特征在于，该合成方法的技术路线如下：
2.根据权利要求1所述卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述镁屑和2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环己烷的摩尔比为6:1。
3.根据权利要求1所述卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述格式反应的反应温度为0～10℃，反应时间为0.5～2h。
4.根据权利要求1所述卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，fe(acac)3、6-氯喹啉和格式试剂的摩尔比为0.2～0.8:4:5。
5.根据权利要求4所述卡马替尼中间体6-喹啉丙醛的合成方法，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨宇丰，张澎涛，宋爱平，
申请(专利权)人：上海睿腾医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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