一种制备克立硼罗的新方法技术

本发明专利技术公开了一种制备克立硼罗的新方法，涉及药物合成技术领域，具体操作步骤如下：S1、中间体Int1的制备：以邻硝基苯甲醛为起始原料，溶于醇类溶剂中，经金属催化剂催化氢化反应，制得中间体Int1；S2、中间体Int2的制备：中间体Int1在酸的存在下，与亚硝酸钠反应制得重氮盐中间体Int1'后，与硼化试剂反应得到中间体Int2；S3、中间体Int3的制备：中间体Int2溶于溶剂中，与溴代试剂反应生成中间体Int3；S4、克立硼罗的制备：中间体Int3在缚酸剂、催化剂存在下，与4

【技术实现步骤摘要】
一种制备克立硼罗的新方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体地来说，涉及一种制备克立硼罗的新方法。

技术介绍

[0002]克立硼罗是由安那卡（Anacor）制药公司研制的一种磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，用于治疗过敏性皮炎，其使用方便，副作用小且患者发病率低，具有较高的临床价值。
[0003]克立硼罗具有苯并硼唑类化合物骨架结构，化学名为：5
‑
(4
‑
氰基苯氧基)
‑
1,3
‑
二氢
‑1‑
羟基
‑
[2,1]‑
苯并氧杂硼；分子式：C
14
H
10
BNO3；CAS号：906673
‑
24
‑
3；其化学结构式如下式所示：。
[0004]现有技术公开了克立硼罗的多种制备方法，主要有：方法一：原研公司在专利WO2006089067首次公开了以2
‑
溴
‑5‑
羟基苯甲醛为起始原料，经醛基保护、偶联、脱保护、还原、硼酸酯化再环合等多步反应得到克立硼罗的技术路线，该合成路线的反应方程式如下所示：，该路线的关键制备步骤中，需用到正丁基锂，该试剂属于易燃易爆品，安全性能较低，且反应需在无水无氧和
‑
78℃的低温条件下进行，反应条件苛刻，对设备要求较高，不利于规模化生产，也不符合新型绿色化学的发展理念；方法二：专利WO2018207216A1公开了以4
‑<br/>(4
‑
溴
‑3‑
甲酰基苯氧基)苯甲腈为起始原料，经还原、上保护、在钯催化剂条件下上硼酸酯，脱保护，最后酸化制得克立硼罗，该合成路线的反应方程式如下所示：
，该路线中，在通过乙酰基保护引入硼原子的过程中，需用到价格昂贵的钯催化剂，且碱性条件下化合物容易水解，导致副产物增多，反应产率低，工业化生产成本高，也不适用于工业化规模生产；方法三：专利CN112724167A公布了一种以5
‑
溴苯酞为起始原料，经醚化、水解、羟基保护、缩合、光反应硼化、环合得到克立硼罗的合成路线，该合成路线的反应方程式如下所示：，该路线中的硼化反应为光反应，需要引入光作为“反应试剂”，反应条件要求较高，给工业化规模生产带来不便。
[0005]综上所述，现阶段克立硼罗的制备方法，大都存在生产成本和生产条件要求高，工艺复杂，生产效率和收率一般，操作安全度也一般，不利于工业化规模生产的问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种制备克立硼罗的新方法，以解决上述
技术介绍
提出的现阶段的克立硼罗的制备方法，其生产成本和生产条件要求高，工艺复杂，生产效率和收率一般，操作安全度也一般，不利于工业化规模生产的问题。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：一种制备克立硼罗的新方法，具体操作步骤如下：S1、中间体Int1的制备：以邻硝基苯甲醛为起始原料，溶于醇类溶剂中，经金属催化剂催化氢化反应，制得中间体Int1，其中，反应温度为60
‑
80℃，反应压力为1.0
‑
2.0MPa，醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或者几种的组合，金属催化剂为Pd/C、Pt/C、Raney
‑
Ni、Ru/C、Rh/C中的一种；S2、中间体Int2的制备：中间体Int1在酸的存在下，与亚硝酸钠反应制得重氮盐中间体Int1'后，与硼化试剂反应得到中间体Int2，其中，中间体Int1与亚硝酸钠的投料摩尔
比为1:1.1
‑
1:1.5，中间体Int1与硼化试剂的投料摩尔比为1:1.5
‑
1:3.0，，酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、氟硼酸、氟磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种，硼化试剂为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、频哪醇硼烷、儿茶酚硼烷、联硼酸频那醇酯、双(邻苯二酚)二硼酸酯、双联新戊二醇基二硼中的一种；S3、中间体Int3的制备：中间体Int2溶于溶剂中，与溴代试剂反应生成中间体Int3，其中，反应温度为
‑
20
‑
10℃，中间体Int2与溴代试剂的投料摩尔比为1:0.5
‑
1:1.5，溶剂为N，N
‑
二甲基甲酰胺、N，N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈中的一种，溴代试剂为1,3
‑
二溴
‑
5,5
‑
二甲基海因、N
‑
溴代琥珀酰亚胺、溴素中的一种；S4、克立硼罗的制备：中间体Int3在缚酸剂、催化剂存在下，与4
‑
氰基苯酚在溶剂中发生偶联反应生成克立硼罗，其中，中间体Int3与4
‑
氰基苯酚、缚酸剂、催化剂的投料摩尔比为1:2.0:3.0:0.2
‑
1:4.0:5.0:0.5，缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种，催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种，溶剂为N，N
‑
二甲基甲酰胺、N，N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种。
[0008]进一步的，所述新方法的反应方程式如下：，其中，式Int1'中的X为卤素离子、硝酸根离子、硫酸根离子、氟硼酸根离子、氟磷酸根离子、甲磺酸根离子、对甲苯磺酸根离子中的一种。
[0009]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1.本专利技术以邻硝基苯甲醛为起始原料，经金属催化剂催化氢化还原得到中间体Int1，Int1在酸的作用下与亚硝酸钠反应制得重氮盐Int1'后，与硼化试剂反应环合得到中间体Int2，Int2经溴代得到Int3，Int3与4
‑
氰基苯酚偶联得到克立硼罗，有效地简化了合成克立硼罗的工艺，且反应过程中以邻硝基苯甲醛和4
‑
氰基苯酚为起始原料，邻硝基苯甲醛和4
‑
氰基苯酚皆已实现工业化生产，价格低廉且易于获得，有效地降低了生产成本，与此同时，本专利技术的所有反应步骤反应条件温和，各中间体纯化方便，大幅度地提升了操作安全度和生产效率，提高了收率，且无需满足无水、无氧、光照等苛刻的反应要求，对生产条件和设备要求不高，适合应用于工业化规模生产；2.本专利技术在引入硼原子的过程中，创造性地采用了先制备成重氮盐，再与硼化试剂反应的方式，相较于传统的采用格式试剂、锂试剂进行反应的方式，反应条件更为温和，且避免了使用昂贵的钯催化剂，进一步降低了生产成本，更易于工业化；3.本专利技术反应过程中的中间体Int1
’
无需进行处理，即可直接参与后续反应，从而进一步大幅度地简化了工序，节约了生产时间，提高了生产效率。
具体实施方式
[0010]以下实施例用来进一步说明本专利技术的内容，并不限制本专利技术的应用。
[0011]实施例1邻氨基苯甲醇（Int1）的制备：，以1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备克立硼罗的新方法，其特征在于，具体操作步骤如下：S1、中间体Int1的制备：以邻硝基苯甲醛为起始原料，溶于醇类溶剂中，经金属催化剂催化氢化反应，制得中间体Int1；S2、中间体Int2的制备：中间体Int1在酸的存在下，与亚硝酸钠反应制得重氮盐中间体Int1'后，与硼化试剂反应得到中间体Int2；S3、中间体Int3的制备：中间体Int2溶于溶剂中，与溴代试剂反应生成中间体Int3；S4、克立硼罗的制备：中间体Int3在缚酸剂、催化剂存在下，与4
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氰基苯酚在溶剂中发生偶联反应生成克立硼罗。2.根据权利要求1所述的一种制备克立硼罗的新方法，其特征在于，所述制备新方法的反应方程式如下：，其中，式Int1'中的X为卤素离子、硝酸根离子、硫酸根离子、氟硼酸根离子、氟磷酸根离子、甲磺酸根离子、对甲苯磺酸根离子中的一种。3.根据权利要求1所述的一种制备克立硼罗的新方法，其特征在于，S1中，醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或者几种的组合，金属催化剂为Pd/C、Pt/C、Raney
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Ni、Ru/C、Rh/C中的一种。4.根据权利要求1所述的一种制备克立硼罗的新方法，其特征在于，S1中，反应温度为60
‑
80℃，反应压力为1.0
‑
2.0MPa。5.根据权利要求1所述的一种制备克立硼罗的新方法，其特征在于，S2中，中间体Int1与亚硝酸钠的投料摩尔比为1:1.1
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1:1.5，中间体Int1与硼化试剂的投料摩尔比为1:1.5
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1:3.0。6.根据权利要求1所述的一种制备克立硼罗的新方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈丹，吴洪当，丁文祥，丁海明，李泽标，
申请(专利权)人：南通常佑药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：