3‑羧基‑N‑乙基‑N,N‑二甲基丙‑1‑铵或其药学上可接受的盐在治疗动脉粥样硬化中的用途制造技术

本发明专利技术涉及3‑羧基‑N‑乙基‑N,N‑二甲基丙‑1‑铵及其药学上可接受的盐：3‑羧基‑N‑乙基‑N,N‑二甲基丙‑1‑铵富马酸氢盐和3‑羧基‑N‑乙基‑N,N‑二甲基丙‑1‑铵磷酸二氢盐在预防和治疗动脉粥样硬化中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵或其药学上可接受的盐在治疗动脉粥样硬化中的用途
本专利技术涉及3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵或其药学上可接受的盐，其用于预防和治疗动脉粥样硬化(atherosclerosis)。3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵的药学上可接受的盐的实例为：3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵富马酸氢盐和3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵磷酸二氢盐。
技术介绍
动脉粥样硬化是进程历时几十年的血管壁的复杂慢性炎症过程。它的特点是氧化低密度脂蛋白(LDL)累积，细胞死亡增加和动脉壁的肥厚性退化，其造成血管内径变窄并因此阻碍血液流动。其可以发生在身体的任何区域，但当其在心脏或大脑的血管中发展时是最重要的。变窄是由于在动脉的内衬形成噬斑(plaques)(凸起斑块)(raisedpatches)。这些噬斑由氧化低密度脂蛋白，腐烂的肌肉细胞，纤维组织，血小板、胆固醇团块、巨噬细胞、T淋巴细胞以及不时的钙组成。动脉粥样硬化病变通常在血液湍流区域中发展并且最常见于患有高胆固醇浓度的人。噬斑的数目和厚度随着年龄增加，导致血管平滑内膜的损失并助长血栓(血液凝块)的形成。有时血栓碎片脱落并形成栓子，其通过血流行进和阻塞更小的血管，因此造成组织的缺血性损伤。动脉粥样硬化及其临床表现是现代社会中发病率和死亡率主要原因。涉及冠状动脉(冠状动脉性心脏病)的动脉粥样硬化性心脏病是死亡的最常见原因，占所有死亡的三分之一。干扰到大脑的血液供应的动脉粥样硬化(中风)是第三大最常见的死亡原因，随癌症之后。血管功能不全是动脉粥样硬化的另一种临床表现，其通过降低其他主要动脉如通往肾脏，腿部和肠的动脉中的血液流动引起大量严重疾病。不幸的是，动脉粥样硬化不产生症状，直到对动脉的破坏严重到足以限制血液流动。由动脉粥样硬化引起的流向心脏肌肉的血液流动限制可导致心绞痛或心肌梗死(心脏病发作)。流向腿部肌肉的血液流动限制引起间歇性跛行(运动过程腿部出现疼痛，并通过休息缓解)。供血到大脑的动脉变窄可能引起短暂性缺血发作(中风的症状和迹象持续时间不超过24小时)和头晕发作，或最终引起中风本身。3-羧基-N,N,N-三甲基丙-1-铵(GBB)已知在大多数情况下用作肉碱生物前体，其是心肌能量代谢调节中的关键分子，且其起初被表征为一种有毒物质，其加速呼吸，导致流涎和流泪、瞳孔放大、血管收缩和心舒期中的心脏停止跳动(LINNEWEH,W.Gamma-Butyrobetain,CrotonbetainundCarnitinimtierischenStoffwechsel.Hoppe-SeylersZeitschriftfurphysiologischeChemie.1929,第181卷,第42-53页)。同时，稍晚一些发表的论文中已经显示3-羧基-N,N,N-三甲基丙-1-铵的施用不诱导任何毒性作用，因为它的毒性是非常低的(LD5O7000mg/kg,s.c.)(ROTZSCH,W.IberdieToxizitatdesCarnitinsundeinigerverwandterStoffe.Actabiol.med.germ.1959,第3卷,第28-36页)。2010年10月29日公开的WO2010/149654A(GRINDEKSJSC)提出了3-羧基-N,N,N-三甲基丙-1-铵与3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的组合用于治疗动脉粥样硬化。然而，其没有报道单独使用3-羧基-N,N,N-三甲基丙-1-铵来治疗动脉粥样硬化的效果。2011年04月28日公开的WO2011/048201A(GRINDEKSJSC)公开了3-羧基-N,N,N-三甲基丙-1-铵的新衍生物，3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵，其为具有心脏保护活性的新化合物。载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠是经常使用的用于评估测试物质的抗动脉粥样硬化活性的动脉粥样硬化的实验模型。
技术实现思路
本专利技术涉及通过减小动脉粥样硬化病变的总面积与体积来治疗动脉粥样硬化。通过用3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵或其药学上可接受的盐：3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵富马酸氢盐或3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵磷酸二氢盐治疗(也许是通过改变脂质和胆固醇代谢)实现了对于病变进程的抑制。3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约0.01至500mg/kg/天，优选0.1至100mg/kg/天。令人惊奇和意外地发现，3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵和其药学上可接受的盐：3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵富马酸氢盐或3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵磷酸二氢盐具备显著的抗动脉粥样硬化作用。3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵、3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵富马酸氢盐或3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵磷酸二氢盐的抗动脉粥样硬化活性可以通过评估这些化合物对于由动脉粥样硬化病变覆盖的主动脉表面部分的影响作用来确定。3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵能够与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂以及无菌水性或有机溶液。因此，对于口服给药，该化合物可与合适的固体或液体载体或稀释剂组合以形成胶囊、片剂、粉剂、糖浆、溶液、悬浮液等。如果需要，药物组合物可以含有额外组分如调味剂、甜味剂、赋形剂等。对于非肠道给药，所述化合物可以与无菌水性或有机介质组合以形成可注射的溶液或悬浮液。然后，该可注射溶液可以通过静脉、腹腔内、皮下或肌内给药。抗动脉粥样硬化活性将体重18-20g的ApoE-/-雌鼠保持在12小时暗/12小时光循环的空调房中(22.5±0.5℃，50±5％湿度)，并使其无限制获取食物和水。在研究开始前，用一周时间使小鼠适应当地条件。8周龄时，小鼠被随机分配到五个大小相等的组(n＝10)。为诱导实验性动脉粥样硬化(主动脉中的动脉粥样硬化病变)，所有组动物以SpecialDietsServices(英国)提供的WESTERNRD(P)饮食(Cat82316)喂食4个月。在这4个月期间，不同实验组的小鼠接受以下治疗：1.对照组---饮用水；2.3-羧基-N,N,N-三甲基丙-1-铵组---每kg饮用水中10mg的3-羧基-N,N,N-三甲基丙-1-铵；3.3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵组---每kg饮用水中10mg的3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵；4.3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵富马酸氢盐组---每kg饮用水中17.5mg的3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵富马酸氢盐；5.3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵磷酸二氢盐组---每kg饮用水中16.8mg的3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵磷酸二氢盐。调整测试物质的剂量使与10mg/kg剂量的3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵具有等摩尔。通过每2天测量饮用水的消耗量并调节补充物质的浓度来本文档来自技高网...

【技术保护点】
3‑羧基‑N‑乙基‑N,N‑二甲基丙‑1‑铵或其药学上可接受的盐，其用于预防和治疗动脉粥样硬化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.20 EP 12198627.71.3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵或其药学上可接受的盐用于制备预防和治疗动脉粥样硬化的药剂的用途。2.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊瓦尔斯·卡尔温斯，赖尼施·维尔斯克特斯，奥斯瓦尔迪斯·普戈威克斯，马尧伊·达姆布罗瓦，伊尔马斯·斯托南斯，亚尼斯·库卡，埃德加斯·利平斯，埃纳斯·洛扎，维克托斯·安德里亚诺夫斯，佐尔法伊格·格林贝里格，代娜·古斯丁娜，代娜·洛拉，马里纳·马克雷卡，
申请(专利权)人：格林代克斯联合股份公司，
类型：发明
国别省市：拉脱维亚;LV