本发明专利技术涉及具有高药理学价值认知促进活性的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺的5S,4R-对映异构体，并涉及其制备方法，该方法包括合成5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮、用卤代乙酸乙酯将5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮进行N-烷基化以及用氨处理中间体2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】, 5s -对映异构体的制作方法
本专利技术涉及用作促智(nootropic)药物的2_(5_甲基_2_氧代_4_苯基-比咯烷-1-基)-乙酰胺的4R，5S-对映异构体的制备和医药用途。
技术介绍
已知认知促进药物促进注意能力和信息的获得、存储和检索，并减轻与头部外伤、中风、老化和老化相关病状有关的认知功能的损害。2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-比咯烷-1-基)_乙酰胺的外消旋分子——比乙酰胺结构衍生物于 2001 年提及(Μ. V. Berestovitskaya, M. M. Zobachova, B. M. Novikov, 0.S. Vasil ‘ eva, N. V. Usik, S. Μ. Aleksandrova, I. N. Turenkov. International Conferenceon the Synthesis of Nitrogen Heterocycles (M^^Fn*i^Hl^^iD, Moscov, Oct. 9-12,2001, vol. l,pp. 229-233)0但是，没有提供该化合物化学结构和生物性质方面的数据。EP 2013166B(AKCIJU SABIEDRIBA 0LAINFARM)于 10. 03. 2010 公开了具有向神经活性的N-氨基甲酰基甲基-4-苯基-2-比咯烷酮的R-对映异构体，其与本专利技术化合物的不同仅在于缺少5-甲基。
技术实现思路
根据本专利技术，对在比咯烷酮环的4位和5位含有两个手性中心的外消旋2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-比咯烷-1-基)-乙酰胺的药理学研究出乎意料地显示出其相当有前景的认知促进特性。但是，当专利技术人制备出分离的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-比咯烷-1-基)-乙酰胺的4R，5S-对映异构体并对其进行促智研究时，其与原外消旋化合物相比，令人吃惊且出人意料地显示出更高的药理学活性。本专利技术描述了具有高药理学价值认知促进活性的式1的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-比咯烷-1-基)-乙酰胺的4R，5S-对映异构体的制备方法权利要求1.2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)_乙酰胺(I)。2.用作药物的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。3.用作促智药物的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。4.用作认知促进剂的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。5.用于治疗认知缺陷的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。6.制备权利要求1所述化合物(I)的方法，其包括以下步骤a)2-硝基丙-1-烯基苯与丙二酸二乙酯在由三氟甲基磺酸镁和有机碱组成的复合催化剂的存在下进行加成；b)通过2-(2-硝基-IR-苯基丙基)丙二酸二乙酯在雷尼Ni的存在下发生氢化将2-(2-硝基-IR-苯基丙基)丙二酸二乙酯转化成对映异构的5S-甲基-4R-苯基吡口各烧-2-酮，其中氢压力为3至60atm，将5-甲基-2-氧代-4 (R)-苯基吡咯烷_3 (S)-甲酸乙酯的非对映异构混合物拆分成分离的5S，4R-和5R，4-对映异构体，对5⑶-甲基-2-氧代"4 (R)-苯基吡咯烷-3 (S)-甲酸乙酯进行脱羧；c)将5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮的酰胺基中的氢在适当的有机溶剂中用钠离子置换；d)将N-金属化的5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮在适当的有机溶剂中用卤代乙酸酯进行N-烷基化；e)将2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯在适当的溶剂的中用氨进行酰胺化。7.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤a)中，手性2，2'-环亚丙基-二(噁唑啉)为(3aR，3' aR, 8aS, 8‘ aS)_2，2'-环亚丙基二-_ 二氢 _8H_ 茚并--嚼唑。8.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤a)中，有机碱选自吗啉、N-甲基吗啉、1,1,3, 3-四甲基胍及其混合物。9.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤b)中，用于通过结晶拆分5(R，S)-甲基-2-氧代-4 (R)-苯基吡咯烷-3 (S)-甲酸乙酯的非对映异构混合物的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。10.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤b)中，用于5( -甲基-2-氧代-4(R)_苯基吡咯烷-3 (S)-甲酸乙酯的水解的碱选自氢氧化钠和氢氧化钾。11.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤b)中，5(S)-甲基-2-氧代-4 (R)-苯基批咯烷-3⑶-甲酸酯在对甲苯磺酸的存在下在乙酸异丙醇酯溶液中的脱羧温度为50°C至.88 "C。12.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤c)中，钠离子通过氢化钠或乙醇钠引入至5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮的酰胺基中。13.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤d)中，卤代乙酸酯选自溴乙酸酯或氯乙酸14.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤e)中，2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-ι-基)_乙酸乙酯的酰胺化在氨水或氨水与适当有机溶剂的混合物中进行。15.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤e)中，2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)_乙酸乙酯的酰胺化在适当有机溶剂中通过用气态氨将其饱和来进行。16.根据权利要求14或15所述的方法，其中反应中使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯和1，4-二噁烷组成的组。全文摘要本专利技术涉及具有高药理学价值认知促进活性的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺的5S,4R-对映异构体，并涉及其制备方法，该方法包括合成5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮、用卤代乙酸乙酯将5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮进行N-烷基化以及用氨处理中间体2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯。文档编号A61K31/4015GK102596905SQ201080050216 公开日2012年7月18日 申请日期2010年11月4日 优先权日2009年11月5日专利技术者亚力山德拉斯·切尔诺不罗维吉斯, 伊瓦尔斯·卡尔温斯, 利加·日韦尼斯, 安东斯·列别杰夫斯, 格里戈里吉斯·韦伊伯格斯, 马克西姆斯·沃罗纳, 马尧伊·达姆布罗瓦 申请人:格林代克斯联合股份公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊瓦尔斯·卡尔温斯，安东斯·列别杰夫斯，亚力山德拉斯·切尔诺不罗维吉斯，马尧伊·达姆布罗瓦，利加·日韦尼斯，马克西姆斯·沃罗纳，格里戈里吉斯·韦伊伯格斯，
申请(专利权)人：格林代克斯联合股份公司，
类型：发明
国别省市：
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