流感疫苗经鼻接种系统技术方案

本发明专利技术涉及一种流感疫苗经鼻接种系统，包括填充有流感疫苗组合物用以将该流感疫苗组合物给药至鼻粘膜的医疗注射器，所述流感疫苗包含灭活全流感病毒粒子和含有羧基乙烯基聚合物的胶体基剂，且以不含佐剂为特征。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种与医疗注射器结合使用、用于将流感疫苗组合物给药至鼻腔黏膜的经鼻接种系统。
技术介绍
流感为流感病毒所引发的急性呼吸道感染，特别在每年冬季时流行。而且，流感有时造成大范围流行，并有严重到致人死亡的情形。而对于流感，已知接种流感疫苗具有一定的预防效果，可在流行季节之前广泛进行接种。在日本许可的流感疫苗仅为进行皮下接种的流感病毒抗原的灭活蛋白质成分，目前其裂解疫苗作为季节性流感疫苗使用。这种皮下接种的疫苗在预防肺炎等重流感方面有效性高，但在流感病毒感染部位的上呼吸道黏膜中的抗体诱导活性低，因此没有足够的感染防御效果。而且这种注射给药存在由局部接种引起的例如疼痛以及发炎等副作用的问题。针对以上流感疫苗接种问题，至今已进行了大量的试验，其中经鼻给药型疫苗因其新的接种方式而受到关注。然而，尽管目前已广泛应用在临床实践中的裂解疫苗被直接用来对实验动物和人类进行经鼻给药，但却无法对流感病毒产生较高的诱导免疫反应。在此情况下，世界上首例经鼻给药的以大肠菌不耐热性肠毒素为佐剂的裂解流感疫苗已在瑞士得到许可(BernaBiotech公司(瑞士)制造，商品名：Nasalflu)，并在2000年10月开售，但却由于佐剂的毒性在2004年2月被中止临床使用。此外，在专利文献1中也公开了含佐剂的经鼻给药型流感疫苗，显示通过使用佐剂可提高免疫诱导性，但在实际应用中佐剂的毒性仍令人忧虑。对于经鼻给药来说，还需考虑鼻腔的复杂构造，并期望使流感疫苗在鼻腔中大范围扩散、附着并且长时间滞留。例如，专利文献2公开可采用基剂进行喷雾给药。泵式喷雾器，比如专利文献2中所使用的无气式喷雾器可达到良好的制剂喷雾适用性(喷雾分散性及制剂粒子尺寸均一性等)，从而可期望获得所希望的充分药效，但由于喷雾容器结构上的原因，刚好封装单次给药剂量比较困难，因而难以制成一次性的给药系统。因此，为了使用这种泵式喷雾器来进行流感疫苗的经鼻给药，只能在喷雾容器中封装过量的疫苗制剂，对一个人给药后，剩余制剂连同喷雾器一起丢掉，或者为了节约成本将剩余制剂给多人分享使用。然而，这种无气式喷雾器的喷嘴分别插入多个病人或接种者的鼻腔内，会让大部分人产生心理排斥，而且这种使用也不卫生，并且有引起其它感染症)(院内感染)的危险。如上所述，目前极期望开发出经鼻给药的流感疫苗作为次代流感疫苗并将其投入使用，从而取代皮下或肌肉注射的传统流感疫苗。但实际应用中却有诸多问题，例如，如何降低用于提高免疫诱导性的佐剂的毒性，或者如何设计将给药器件而提高其使用效果等。现有技术文献专利文献[专利文献1]WO2010/114169[专利文献2]WO2007/123193
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术目的之一在于提供一种经鼻喷雾给药的流感疫苗组合物的给药系统，所述流感疫苗由作为已经许可的抗原的灭活流感病毒全粒子制备，且不含佐剂，尽管抗原含量较低却展示出高效低副作用的效果，并结合给药器件一起使用。此外，本申请的关联申请已经公开，其国际公布号为WO2014/103488。而本申请的优先权日早于该关联申请的公开日，因此该关联申请不应作为本申请的现有技术。解决问题的手段本申请的专利技术人针对上述问题做了大量研究，发现(i)包含经外部施予剪切力处理以赋予喷雾性能的羧基乙烯基聚合物的经鼻黏膜给药的胶体基剂与(ii)灭活全流感病毒粒子的组合物，可在不使用佐剂情况提高对人类的免疫诱导性，进而通过将这种组合物装入具有最佳形状/结构的喷嘴的定量注射器型喷出器制造出一种给药系统。基于这种新发现，而完成本专利技术。本专利技术可提供以下实施例。[1]一种流感疫苗经鼻接种系统，包括填充有流感疫苗组合物的注射器型喷出器；所述流感疫苗组合物包含(i)灭活全流感病毒粒子和(ii)含有羧基乙烯基聚合物且经施加外部剪切力处理以赋予喷雾性能的胶体基剂，并且所述胶体基剂以不含佐剂为特征。[2]根据[1]记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述注射器型喷出器为配置有鼻腔喷雾喷嘴并具有与注射器筒形成流体连通的前端开口的医疗注射器，所述鼻腔喷雾喷嘴包括：具有其上形成有喷嘴喷出孔的前端部的中空喷嘴本体，设置在所述喷嘴本体中的实心填充杆，以及形成在所述填充杆和所述喷嘴本体之间用以实现所述前端开口和所述喷嘴喷出孔之间的流体连通的喷嘴腔，其中所述喷嘴喷出孔直径在0.25mm-0.30mm的范围内。[3]根据[1]或[2]记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述灭活全流感病毒粒子(i)的量为每1种流感病毒株为1-500μgHA/mL。[4]根据[1]-[3]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物中含有0.1w/v％-1.0w/v％的羧基乙烯基聚合物。[5]根据[1]-[4]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，其中，所述喷雾性能在于控制(1)形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布、(2)喷雾密度均一性和/或(3)喷射角度。[6]根据[1]-[3]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物的制备是通过：对包含0.5w/v％-2.0w/v％的羧基乙烯基聚合物的胶体基剂施加外部剪切力用以控制作为喷雾性能的(1)形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布、(2)喷雾密度均一性和/或(3)喷射角度，从而获得胶体基剂；然后在没有应力条件下在短时间内将获得的所述胶体基剂与包含灭活全流感病毒粒子的病毒原液进行均一混合。[7]根据[1]-[6]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物是通过使用含有羧基乙烯基聚合物并经施加外部剪切力处理从而赋予喷雾性能的胶体基剂进行制备的，所述喷雾性能控制为(1)在形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布方面，平均粒子尺寸在30μm-80μm的范围内且粒子分布在10μm-100μm之内的比例为80％以上，(2)喷雾密度均一从而形成均质全锥状，以及(3)喷射角度被调节在30°-70°的范围内。[8]根据[1]-[6]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物是通过使用含有羧基乙烯基聚合物并经施加外部剪切力处理从而赋予喷雾性能的胶体基剂进行制备的，所述喷雾性能控制为(1)在形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布方面，平均粒子尺寸在40μm-70μm的范围内且粒子分布在10μm和100μm之间的比例为90％以上，(2)喷雾密度均一从而形成均质全锥状，(3)喷射角度被调节在40°-60°的范围内。[9]根据[2]-[8]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述喷嘴喷出孔实质上不含弯曲部。[10]根据[2]-[9]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，形成有所述喷嘴喷出孔的所述前端部沿着所述制剂的喷出方向的厚度在0.20mm-0.30mm的范围内。[11]根据[2]-[10]中任一项记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述喷嘴本体的内壁的至少一部分形成为圆筒状，所述填充杆的外壁的至少一部分形成为具有在圆周方向上间隔设置的多个沟槽的圆筒状，所述喷嘴腔形成在所述喷嘴本体的所述内壁的所述至少一部分与所述填充杆的所述外壁的所述至少一部分之间；并且所述填充杆包括与所述喷嘴本体的所述前端部相对设置的涡流形成构件。[12]根据[11]记载的流感疫苗经鼻接种系统，其中，在所述涡流形成构本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种流感疫苗经鼻接种系统，包括填充有流感疫苗组合物的注射器型喷出器；所述流感疫苗组合物包含(i)灭活全流感病毒粒子和(ii)含有羧基乙烯基聚合物且经施加外部剪切力处理以赋予喷雾性能的胶体基剂，并且所述胶体基剂以不含佐剂为特征。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.25 JP 2014-1303651.一种流感疫苗经鼻接种系统，包括填充有流感疫苗组合物的注射器型喷出器；所述流感疫苗组合物包含(i)灭活全流感病毒粒子和(ii)含有羧基乙烯基聚合物且经施加外部剪切力处理以赋予喷雾性能的胶体基剂，并且所述胶体基剂以不含佐剂为特征。2.根据权利要求1所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述注射器型喷出器为配置有鼻腔喷雾喷嘴并具有与注射器筒形成流体连通的前端开口的医疗注射器，所述鼻腔喷雾喷嘴包括：具有其上形成有喷嘴喷出孔的前端部的中空喷嘴本体，设置在所述喷嘴本体中的实心填充杆，以及形成在所述填充杆和所述喷嘴本体之间用以实现所述前端开口和所述喷嘴喷出孔之间的流体连通的喷嘴腔，其中所述喷嘴喷出孔直径范围为0.25mm-0.30mm。3.根据权利要求1或2所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述灭活全流感病毒粒子(i)的量为每1种流感病毒株为1-500μgHA/mL。4.根据权利要求1-3中任一项所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物中含有0.1w/v％-1.0w/v％的羧基乙烯基聚合物。5.根据权利要求1-4中任一项所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述喷雾性能在于控制(1)形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布、(2)喷雾密度均一性和/或(3)喷射角度。6.根据权利要求1-3中任一项所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物的制备是通过：对包含0.5w/v％-2.0w/v％的羧基乙烯基聚合物的胶体基剂施加外部剪切力用以控制作为喷雾性能的(1)形成喷雾的组合物的粒子尺寸分布、(2)喷雾密度均一性和/或(3)喷射角度，从而获得胶体基剂；然后在没有应力条件下在短时间内将获得的所述胶体基剂与包含灭活全流感病毒粒子的病毒原液进行均一混合。7.根据权利要求1-6中任一项所述的流感疫苗经鼻接种系统，其中，所述流感疫苗组合物是通过使用含有羧基乙烯基聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：上下泰造，宫崎隆，
申请(专利权)人：东兴药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP