经鼻乙型肝炎疫苗组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及用于鼻粘膜喷雾给药以预防和治疗乙型肝炎的乙型肝炎疫苗组合物，其包含乙型肝炎抗原和羧基乙烯基聚合物。

Composition of transnasal hepatitis B vaccine and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经鼻乙型肝炎疫苗组合物及其制备方法
本专利技术涉及用于鼻粘膜喷雾给药以预防和治疗乙型肝炎的乙型肝炎疫苗组合物及其工艺。
技术介绍
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的肝炎，该病毒通过血液或体液感染。HBV持续感染肝细胞会引起慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌。现在主要通过使用干扰素制剂(IFN)或核苷类似物制剂(NA)作为第一线治疗来进行慢性乙型肝炎(CHB)的治疗。在IFN疗法中，已经报道了一些有效的实例，其增加免疫力以有效地维持对病毒的生长抑制，但是总的来说，IFN疗法具有低HBV清除率和强副作用，这是一个大问题。另一方面，NA疗法具有约95％的高HBV清除率，但是治疗效果是暂时的并且不能带来完全的治愈。因此，有必要终身接受该给药。相应地，NA疗法也存在依从性和医学经济性的大问题，并且已经报道了长期使用后出现耐药性病毒。因此，需要一种用于CHB的新疗法。关于日本的HBV感染的预防，具有高感染风险的人群(例如HBV携带者的家庭成员、医护人员)会接受疫苗接种，在主要减少HBV携带者方面取得了良好的效果。对于CHB的治疗，过去也尝试了用HBV疫苗的免疫疗法，但是在治疗中还没有足够成功。为了尝试免疫疗法，本专利技术人注意到在HBV中存在多种抗原的事实，并且已经关注了能够诱导中和抗体的多种HBV抗原中的HBs抗原(乙型肝炎表面抗原)。另外，随着技术研究的最新发展，很明显，针对HBc抗原(乙型肝炎核衣壳抗原)获得的免疫性可能有助于抑制HBV的生长和HBV的排除。后来，古巴国家药品、设备和医疗器械控制中心(CECMED)开发了一种用于治疗乙型肝炎的经鼻疫苗，其中包含两种抗原，即，HBs抗原和HBc抗原，在孟加拉国进行临床测试后，该疫苗被成功地产品商品化，商品名：HeberNasvacTM(非专利文献1)。然而，在其给药方法中，需要与皮下接种结合使用以获得充分的免疫反应，即，其是两轮疫苗接种(two-cyclevaccination)，不是用于鼻粘膜给药的完整疫苗。如上所述地，作为下一代乙型肝炎疫苗，期望有一种用途广泛的经鼻疫苗制剂，作为用于治疗和预防的HBV疫苗，但目前仍未完全成功。现有技术专利文献专利文献1：WO2007/123193非专利文献非专利文献1：HeberNasvacpackageinsert
技术实现思路
(技术问题)本专利技术的目的之一是提供一种用于鼻粘膜喷雾给药的易于使用的乙型肝炎疫苗组合物及其工艺，以及用于治疗和预防乙型肝炎的方法，该乙型肝炎疫苗组合物不需要任何平行的给药，例如皮下给药，并且不包含任何具有毒性问题的辅助成分，诸如佐剂。(问题的解决方案)本专利技术人对上述问题进行了广泛的研究，发现(i)用于鼻粘膜喷雾给药的、包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质(材料)和(ii)HBs抗原和HBc抗原这2种抗原的组合可以在无佐剂的情况下仅通过经鼻给药增强对人体的免疫诱导作用，其中，凝胶基质通过添加外部剪切力进行处理以增加喷雾性能。基于该新发现，完成了本专利技术。本专利技术可以提供以下实施方式。[1]一种用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其包括：(i)乙型肝炎表面抗原(HBs抗原)和/或乙型肝炎核衣壳抗原(HBc抗原)，和(ii)包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料，该凝胶基质材料通过添加外部剪切力进行处理以增加喷雾性能。[2]根据[1]的鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其中，(i)乙型肝炎疫苗的量为每种抗原0.01-10mg/mL。[3]根据[1]或[2]的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其包括0.1w/v％至1.0w/v％的羧基乙烯基聚合物。[4]根据[1]至[3]中任一项的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其中，喷雾性能为控制：(1)喷雾化的组合物的粒径分布、(2)喷雾密度的均匀性、和/或(3)喷雾角度。[5]根据[1]至[4]中任一项的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其中，乙型肝炎疫苗组合物通过以下方式制备：通过添加外部剪切力来处理包括0.5w/v％至2.0w/v％的羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料，以控制作为喷雾性能的(1)喷雾化的组合物的粒径分布、(2)喷雾密度的均匀性、和/或(3)喷雾角度，从而得到凝胶基质材料，并且随后在短时间内无应力地将所得的所述凝胶基质材料与包括HBs抗原和/或HBc抗原的病毒原液均匀混合[6]根据[1]至[5]中任一项的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，乙型肝炎疫苗组合物由包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料制备，该凝胶基质材料通过施加外部剪切力进行处理，从而增加喷雾性能，该喷雾性能为控制：(1)对于喷雾化的组合物的粒径分布，平均粒径在50μm至120μm的范围内，且在10μm至100μm之间的颗粒分布为50％以上，(2)喷雾密度均匀，从而形成均匀的实心锥形状(full-coneshape)，并且(3)喷雾角度在30°至70°的范围内调节。[7]根据[1]至[5]中任一项的用于鼻腔粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，该乙型肝炎疫苗组合物由包含羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料制备，该凝胶基质材料通过施加外部剪切力进行处理从而增加喷雾性能，该喷雾性能为控制：(1)对于喷雾化的组合物的粒径分布，平均粒径在70μm至100μm的范围内，且在10μm至100μm之间的颗粒分布为60％以上，(2)喷雾密度均匀，从而形成均匀的实心锥形状，并且(3)喷雾角度在40°至60°的范围内调节。[8]根据[1]至[7]中任一项的用于鼻腔粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，该乙型肝炎疫苗组合物包含用于喷雾给药的包含羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料，该凝胶基质材料通过添加外部剪切力进行处理，从而控制(1)喷雾化的组合物的粒径分布、(2)喷雾密度的均匀性和(3)喷雾角度，以使得无泵送功能的可喷雾装置能够进行喷雾给药。[9]一种预防和/或治疗乙型肝炎的方法，该方法包括：使用能从鼻孔向鼻粘膜喷雾粘性制剂的装置将根据[1]至[8]中任一项的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物给药于有需要的受试者。[10]一种[1]至[8]中任一项的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物在治疗和/或预防乙型肝炎中的用途。(专利技术的效果)本专利技术可以用包括作为有效成分的HBs抗原和HBc抗原的疫苗组合物中的少量抗原诱导有效的免疫应答，从而本专利技术可以提供用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其不需要任何平行给药(例如皮下施用)并且不需要任何佐剂。另外，本专利技术可以通过易于使用的方法给药，副作用低，并且可以产生足够的免疫应答，因此本专利技术不仅可以用于预防乙型肝炎，还可以用于治疗乙型肝炎，特别是，通过连续施用具有这种有效活性的疫苗组合物希望能够完全治疗CHB。附图说明图1显示了免疫应答的结果，即，中和抗体效价的结果，该结果在最后接种的后一周测得。在图表中，s.c.表示皮下接种，i.n.表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其包括：(i)乙型肝炎表面抗原(HBs抗原)和/或乙型肝炎核衣壳抗原(HBc抗原)，和(ii)包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料，其中，所述凝胶基质材料通过添加外部剪切力进行处理以增加喷雾性能。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171005 JP 2017-1952621.一种用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其包括：(i)乙型肝炎表面抗原(HBs抗原)和/或乙型肝炎核衣壳抗原(HBc抗原)，和(ii)包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料，其中，所述凝胶基质材料通过添加外部剪切力进行处理以增加喷雾性能。


2.根据权利要求1所述的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其中，(i)所述乙型肝炎疫苗的量为每种抗原0.01-10mg/mL。


3.根据权利要求1或2所述的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，所述乙型肝炎疫苗组合物包括0.1w/v％至1.0w/v％的羧基乙烯基聚合物。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，其中，所述喷雾性能为控制：(1)喷雾化的组合物的粒径分布、(2)喷雾密度的均匀性、和/或(3)喷雾角度。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，所述乙型肝炎疫苗组合物通过以下方式制备：通过添加外部剪切力来处理包括0.5w/v％至2.0w/v％的羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料，以控制作为喷雾性能的(1)喷雾化的组合物的粒径分布、(2)喷雾密度的均匀性、和/或(3)喷雾角度，从而得到凝胶基质材料，并且
随后在短时间内无应力地将所得的所述凝胶基质材料与包括HBs抗原和/或HBc抗原的病毒原液均匀地混合。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的鼻粘膜喷雾给药的乙型肝炎疫苗组合物，所述乙型肝炎疫苗组合物由包括羧基乙烯基聚合物的凝胶基质材料制备，所述凝...

【专利技术属性】
技术研发人员：上下泰造，宮崎隆，小原道法，真田崇弘，日浅阳一，吉田理，小原恭子，长谷川秀树，
申请(专利权)人：东兴药品工业株式会社，公益财团法人东京都医学综合研究所，日本国立感染症研究所，国立大学法人鹿儿岛大学，国立大学法人爱媛大学，
类型：发明
国别省市：日本;JP