一种调控GLP-1/GLP-1R 的方法和药物技术

本发明专利技术公开了纤溶酶原调控GLP‑1/GLP‑1R及治疗GLP‑1/GLP‑1R相关病症的用途。

A method and drug for GLP-1 / GLP-1R regulation

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种调控GLP-1/GLP-1R的方法和药物
本专利技术涉及纤溶酶原通过调控GLP-1/GLP-1R治疗GLP-1/GLP-1R相关疾病的用途。
技术介绍
GLP-1是一种内源性促进胰岛素分泌的激素，主要是由肠内L-细胞分泌。小肠L细胞胰高血糖素原基因表达产生胰高血糖素原(proglucagon，PG)，经激素原转化酶1/3(prohormoneconvertase，PC1/3)处理后释放GLP-1肽前体。内肽酶催化GLP-1(1-37)裂解成两个肽段，其中GLP-1(7-37)经酰胺化酶处理后形成GLP-1(7-36)酰胺。虽然α细胞内胰高血糖素基因表达也能产生PG，但是α细胞中的激素原转化酶2(PC2)优先将PG转化为胰高血糖素，故α细胞正常情况下不能合成GLP-1。但在应激或者病理生理状态下(如2型糖尿病)，α细胞能适应性产生GLP-1。GLP-1能促进胰岛β细胞分泌胰岛素和血糖正常化且不发生低血糖，抑制α细胞产生胰高血糖素，并延缓胃排空，抑制食欲，减轻体重，促进β细胞增殖，抑制其凋亡，在调节胰岛细胞功能过程中发挥重要作用[1]。糖尿病同肥胖症具有并发趋势，临床上也公认将控制患者体重列入到2型糖尿病治疗指南中。研究发现在糖尿病的进展中GLP-1和胰岛素的分泌间存在负反馈调节，而患2型糖尿病的病人存在肠-胰岛轴的损伤，并伴随着餐后循环血液中脂质升高[2]。在实验性糖尿病小鼠模型中发现，β细胞脂肪毒性损伤后影响了GLP-1的功能，高脂血症的治疗可促进GLP-1诱导胰岛素分泌[3]。目前在已经过验证的治疗方案中，只有胰高血糖素样肽受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RAs)可以实现对患者的体重和血糖水平同时调控。GLP-1作为GLP-1受体激动剂研究的基础，具有血糖依赖性的促进胰岛素分泌作用。其可以通过抑制食欲和减缓胃排空来达到减轻体重的作用[4]。GLP-1不仅在外周降低血糖保护胰岛细胞，改善的症状，而且在中枢神经系统作为一种神经递质，对细胞增殖、神经发生和细胞凋亡起到营养作用。GLP-1R在啮齿类动物及人脑内分布较广泛[5]，丘脑、小脑、脑干、穹窿、后区、外侧膈核、尾壳、海马和大脑皮层均有表达。GLP-1通过血脑屏障能在相应脑区与其受体结合发挥作用。GLP-1可调节神经细胞的多种生理过程，例如：细胞存活及神经元轴突生长；抵御体外培养神经细胞的兴奋性、氧化损伤和死亡；降低神经元β前体蛋白(βAPP)；降低内源性Aβ水平；保护神经元抵御多种凋亡性刺激及诱导体外培养神经细胞的分化的功能[6]。关于Aβ毒性损害的动物实验研究发现，Aβ可以诱发严重的长时程增强(long-term potention，LTP)抑制，而这一损害可以被GLP-1的类似物逆转[7]，啮齿类动物脑室内注射Aβ后，通过Morris水迷宫评估显示出空间学习和记忆能力不足，然而，予以GLP-1类似物处理可以改善动物在这两方面的表现[8]。另外，科学家还发现，GLP-1及其类似物可以改善记忆和大脑中的突触可塑性[9]。GLP-1受体功能调节相当复杂，它与多种内、外源性多肽相互作用，导致下游多条信号通路级联激活。GLP-1受体基因多态性现象早就发现，而且可能和肥胖及糖尿病的发生有关[10]。本专利技术发现了纤溶酶原在调控GLP-1/GLP-1受体通路以及治疗该GLP-1/GLP-1受体通路相关病症中的用途。
技术实现思路
本专利技术涉及如下各项：1.一种通过调控GLP-1/GLP-1R治疗疾病的方法，包括给药受试者有效量的纤溶酶原。2.项1的方法，其中所述疾病为糖代谢紊乱相关疾病、脂肪代谢紊乱相关疾病或GLP-1/GLP-1R相关神经系统疾病。3.项2的方法，其中所述疾病为选自如下的一种或多种疾病：糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经痛、糖尿病性视网膜疾病、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心肌梗塞、脑血栓、脑出血、脑栓塞、肥胖症、脂肪肝、肝硬化、骨质疏松、认知障碍、帕金森综合征、脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默病、炎性肠病、消化不良、胃肠道溃疡。4.一种调控GLP-1/GLP-1R功能的方法，包括给药受试者有效量的纤溶酶原。5.项4的方法，其中所述纤溶酶原促进GLP-1和/或GLP-1R的表达。6.一种治疗GLP-1/GLP-1R相关病症的方法，包括给药受试者有效量的纤溶酶原。7.项6的方法，其中所述GLP-1/GLP-1R相关病症包括如下的一种或多种：血糖升高、糖耐量下降、血脂升高、肥胖、脂肪肝、认知障碍。8.项6的方法，其中所述GLP-1/GLP-1R相关病症包括如下的一种或多种：糖尿病、糖尿病并发症、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心肌梗塞、脑血栓、脑出血、脑栓塞、肥胖症、脂肪肝、肝硬化、骨质疏松、认知障碍、帕金森综合征、侧索硬化症、阿尔茨海默病、炎性肠病、消化不良、胃肠道溃疡。9.根据项1-8任一项的方法，其中所述纤溶酶原为与序列2、6、8、10或12具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的蛋白质。10.项1-9任一项的方法，其中所述纤溶酶原是包含纤溶酶原活性片段、并且仍然具有纤溶酶原活性的蛋白质。11.项10的方法，其中所述纤溶酶原选自Glu-纤溶酶原、Lys-纤溶酶原、小纤溶酶原、微纤溶酶原、delta-纤溶酶原或它们的保留纤溶酶原活性的变体。12.根据项1-11任一项的方法，其中所述纤溶酶原可与一种或多种其它药物或治疗方法联用。13.根据项12的方法，其中所述纤溶酶原可与一种或多种选自如下的药物或疗法联用：治疗糖尿病的药物或疗法、治疗动脉粥样硬化的药物或疗法、治疗心脑血管疾病的药物或疗法、治疗血栓的药物或疗法、治疗高血压的药物或疗法，降血脂的药物或疗法、治疗脂肪肝的药物或疗法、治疗帕金森氏病的药物或疗法、治疗阿尔茨海默病的药物或疗法、抗感染药物或疗法。14.用于治疗GLP-1/GLP-1R相关病症的药物，包含有效量的纤溶酶原。15.用于治疗GLP-1/GLP-1R相关病症的制品或试剂盒，包含装有有效量的纤溶酶原的容器，以及纤溶酶原治疗GLP-1/GLP-1R相关病症的使用说明书。16.项14或15的药物、制品或试剂盒，其中所述GLP-1/GLP-1R相关病症包括如下的一种或多种：血糖升高、糖耐量下降、血脂升高、肥胖、脂肪肝、认知障碍。17.项14或15的药物、制品或试剂盒，其中所述GLP-1/GLP-1R相关病症包括如下的一种或多种：糖尿病、糖尿病并发症、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心肌梗塞、脑血栓、脑出血、脑栓塞、肥胖症、脂肪肝、肝硬化、骨质疏松、认知障碍、帕金森综合征、侧索硬化症、阿尔茨海默病、炎性肠病、消化不良、胃肠道溃疡。18.纤溶酶原在制备通过调控GLP-1/GLP-1R治疗疾病的药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过调控GLP-1/GLP-1R治疗疾病的方法，包括给药受试者有效量的纤溶酶原。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170619 CN PCT/CN2017/089067一种通过调控GLP-1/GLP-1R治疗疾病的方法，包括给药受试者有效量的纤溶酶原。


权利要求1的方法，其中所述疾病为糖代谢紊乱相关疾病、脂肪代谢紊乱相关疾病或GLP-1/GLP-1R相关神经系统疾病。


权利要求2的方法，其中所述疾病为选自如下的一种或多种疾病：糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经痛、糖尿病性视网膜疾病、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心肌梗塞、脑血栓、脑出血、脑栓塞、肥胖症、脂肪肝、肝硬化、骨质疏松、认知障碍、帕金森综合征、脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默病、炎性肠病、消化不良、胃肠道溃疡。


一种调控GLP-1/GLP-1R功能的方法，包括给药受试者有效量的纤溶酶原。


权利要求4的方法，其中所述纤溶酶原促进GLP-1和/或GLP-1R的表达。


一种治疗GLP-1/GLP-1R相关病症的方法，包括给药受试者有效量的纤溶酶原。


权利要求6的方法，其中所述GLP-1/GLP-1R相关病症包括如下的一种或多种：血糖升高、糖耐量下降、血脂升高、肥胖、脂肪肝、认知障碍。


权利要求6的方法，其中所述GLP-1/GLP-1R相关病症包括如下的一种或多种：糖尿病、糖尿病并发症、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、心肌梗塞、脑血栓、脑出血、脑栓塞、肥胖症、脂肪肝、肝硬化、骨质疏松、认知障碍、帕金森综合征、侧索硬化症、阿尔茨海默病、炎性肠病、消化不良、胃肠道溃疡。


根据权利要求1-8任一项的方法，其中所述纤溶酶原为与序列2、6、8、10或12具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的蛋白质。


权利要求1-9任一项的方法，其中所述纤溶酶原是包含纤溶酶原活性片段、并且仍然具有纤溶酶原活性的蛋白质。


权利要求10的方法，其中所述纤溶酶原选自Glu-纤溶酶原、Lys-纤溶酶原、小纤溶酶原、微纤溶酶原、delta-纤溶酶原或它们的保留纤溶酶原活性的变体。


根据权利要求1-11任一项的方法，其中所述纤溶酶原可与一种或多种其它药物或治疗方法联用。


根据权利要求12的方法，其中所述纤溶酶原可与一种或多种选自如下的药物或疗法联用：治疗糖尿病的药物或疗法、治疗动脉粥样硬化的药物或疗法、治疗心脑血管疾病的药物或疗法、治疗血栓的药物或疗法、治疗高血压的药物或疗法，降血脂的药物或疗法、治疗脂肪肝的药物或疗法、治疗帕金森氏病的药物或疗法、治疗阿尔茨海默病的药物或疗法、抗感染药物或疗法。


用于治疗GLP-1/GLP-1R相关病症的药物，包含有效量的纤溶酶原。


用于治疗GLP-1/GLP-1R相关病症的制品或试剂盒，包含装有有效量的纤溶酶原的容器，以及纤溶酶原治疗GLP-1/GLP-1R相关病症的使用说明书。


权利要求14或15的药物、制品或试剂盒，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：李季男，
申请(专利权)人：泰伦基国际有限公司，
类型：发明
国别省市：中国香港;81