酸性鞘磷脂酶缺乏症患者中异常骨病症的治疗制造技术

本发明专利技术提供了使用人酸性鞘磷脂酶(例如，奥利普酶α)来治疗酸性鞘磷脂酶缺乏症患者的异常骨病症的方法，所述异常骨病症例如为低骨密度、高骨髓负荷和酸性鞘磷脂酶缺乏症患者中呈现的其他骨骼异常。

Treatment of abnormal bone disease in patients with acid sphingomyelinase deficiency

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酸性鞘磷脂酶缺乏症患者中异常骨病症的治疗相关申请的交叉引用本申请要求于2017年8月24日提交的美国临时申请62/549,732；以及于2017年12月7日提交的欧洲申请号17306720.8的优先权。将这两个优先权申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。序列表本申请含有序列表，所述序列表以ASCII格式以电子方式提交并且通过引用以其整体特此并入。在2018年8月10日创建的所述ASCII副本被命名为022548_WO047_SL.txt并且大小为21,687字节。
本申请涉及人酸性鞘磷脂酶在治疗患有酸性鞘磷脂酶缺乏症(acidsphingomyelinasedeficiency，ASMD)的患者的异常骨病症中的用途。
技术介绍
酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)是一种罕见的威胁生命的溶酶体贮积障碍。它是由编码溶酶体酶酸性鞘磷脂酶(ASM)的SMPD1基因中的突变引起的一种常染色体隐性遗传疾病(Schuchman等,Mol.Genet.Metab.120(1-2):27-33(2017))。ASMD患者不能代谢鞘磷脂，其结果是在多个器官中积累溶酶体，在严重的情况下引起内脏疾病和神经变性。ASMD患者的脾、肝、肺和骨髓中胆固醇和其他脂质增加。婴幼儿脑脊髓交感神经系统ASMD(历史上称为尼曼-皮克病(Niemann-Pickdisease)A型或NPDA)是最严重的疾病表型，其特征为早期发作和急性神经病变形式，并且导致发育停滞、肝脾肿大和快速进行性神经变性。患者在儿童早期死亡(McGovern等,Neurology66(2):228-232(2006))。患有慢性内脏ASMD(NPDB)和慢性脑脊髓交感神经系统ASMD(NPDA/B)的患者从婴幼儿期到成年期变化的发作(Wasserstein等,Pediatrics114(6):e672-677(2004)；Wasserstein等,J.Pediatr.149(4):554-559(2006))。NPDB患者通常在儿童期被诊断，典型地在2岁以后。大多数NPDB患者存活至成年期。NPDA/B患者被分类为具有中间形式，所述中间形式表现为可能发展为神经变性疾病的儿童神经症状。肝、肺和血液疾病的发病在所有患有慢性ASMD的患者中发生，并且包括肝脾肿大、肝功能不全、浸润性肺病和血小板减少症(McGovern等,Genet.Med.15(8):618-623(2013)；McGovern等,OrphanetJ.RareDis.12(1):41(2017))。儿童期期间生长受限和骨障碍(如低骨密度)也是慢性ASMD的常见特征(Wasserstein等,J.Pediatr.142(4):424-428(2003))。肺病和肝病是这些患者死亡的主要原因(McGovern等,Pediatrics122(2):e341-349(2008)；Cassiman等,Mol.Genet.Metab.118(3):206-213(2016))。由于ASMD的高发病率和死亡率，因此迫切需要有效治疗这种遗传疾病。
技术实现思路
本专利技术提供了一种治疗患有酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)的患者的异常骨病症的方法，所述方法包括以下步骤：向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，测量所述患者的骨指标，以及将所述患者的骨指标与所述给予步骤之前所述患者的基线骨指标进行比较，其中在所述多个剂量的rhASM之后所述患者的骨指标有所改善或不恶化。在一些实施方案中，所述骨指标是骨矿物质密度(BMD)，其中在多个剂量的rhASM之后BMD有所改善(例如增加)或不恶化。在一些实施方案中，所述骨指标是骨髓负荷(BMB)，其中在多个剂量的rhASM之后BMB降低或不增加。在一些实施方案中，所述骨指标是骨骼发育(例如，骨成熟和/或线性生长)，其中在多个剂量的rhASM之后骨骼发育有所改善。在某些实施方案中，所述异常骨病症是骨质减少或骨质疏松症。本专利技术还提供了一种用于降低有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症患者的骨髓负荷(BMB)的方法，所述方法包括以下步骤：确定所述患者的BMB，以及向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，从而降低所述患者的BMB。本专利技术还提供了一种用于改善有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症患者的骨矿物质密度(BMD)的方法，所述方法包括以下步骤：确定所述患者的BMD，以及向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，从而改善所述患者的BMD。本专利技术还提供了一种用于降低有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症患者的骨髓负荷(BMB)的方法，所述方法包括以下步骤：选择没有正在接受二膦酸盐疗法的酸性鞘磷脂酶缺乏症患者，以及向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，从而降低所述患者的BMB。本专利技术还提供了一种用于改善(例如增加)有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症患者的骨矿物质密度(BMD)的方法，所述方法包括以下步骤：选择没有正在接受二膦酸盐疗法的酸性鞘磷脂酶缺乏症患者，以及向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，从而改善所述患者的BMD。本专利技术还提供了一种改善有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)患者的骨骼发育(例如骨成熟和/或线性生长)的方法，所述方法包括以下步骤：选择用于改善骨骼发育的ASMD患者，以及向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，从而改善所述患者的骨骼发育。本专利技术还提供了一种改善或维持有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)患者的生活质量的方法，所述方法包括以下步骤：选择用于改善生活质量的ASMD患者，以及向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，从而改善所述患者的生活质量。本专利技术还提供了一种治疗有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)患者的骨质减少的方法，所述方法包括以下步骤：选择用于治疗骨质减少的ASMD患者，以及向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)。本专利技术还提供了一种治疗有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症患者的骨质疏松症的方法，所述方法包括以下步骤：选择用于治疗骨质疏松症的ASMD患者，以及向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)。在本文所述的任何治疗方法中，可以在六至三十个月的时间段内向所述患者给予所述多个剂量。因此，在所述时间段内获得所述多个剂量rhASM的所列举效果。在本文所述的任何治疗方法中，患者可能患有例如慢性内脏ASMD(尼曼-皮克病B型)或慢性脑脊髓交感神经系统ASMD(NPDA/B)。所述患者可以是成人或儿童患者。在本文所述的任何治疗方法中，rhASM的前两个或更多个剂量可以是递增剂量，并且可以以连续增加的量给予。在一些实施方案中，递增剂量之后的剂量是维持剂量(其可以以例如最高维持剂量开始)，并且可以以与最后一个递增剂量相同的量或以比最后一个递增剂量小的量给予。在某些实施方案中，最高维持剂量是所述患者所耐受的最高剂量。对于成人或儿童患者，第一剂量可以是例如0.1mg/本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)的患者的异常骨病症的方法，所述方法包括：/n向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，/n测量所述患者的骨指标，以及/n将所述患者的骨指标与所述给予步骤之前所述患者的基线骨指标进行比较，其中在所述多个剂量的rhASM之后所述患者的骨指标有所改善或不恶化。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171207 EP 17306720.8;20170824 US 62/549,7321.一种治疗患有酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)的患者的异常骨病症的方法，所述方法包括：
向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，
测量所述患者的骨指标，以及
将所述患者的骨指标与所述给予步骤之前所述患者的基线骨指标进行比较，其中在所述多个剂量的rhASM之后所述患者的骨指标有所改善或不恶化。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述骨指标是骨矿物质密度(BMD)，其中在所述多个剂量的rhASM之后BMD有所改善或不恶化。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述骨指标是骨髓负荷(BMB)，其中在所述多个剂量的rhASM之后BMB降低或不增加。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述骨指标是骨成熟，并且其中在所述多个剂量的rhASM之后骨成熟有所改善。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述异常骨病症是骨质减少或骨质疏松症。


6.一种用于降低有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症患者的骨髓负荷(BMB)的方法，所述方法包括：
确定所述患者的BMB，以及
向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，从而降低所述患者的BMB。


7.一种用于改善有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症患者的骨矿物质密度(BMD)的方法，所述方法包括：
确定所述患者的BMD，以及
向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，从而改善所述患者的BMD。


8.一种用于降低有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症患者的骨髓负荷(BMB)的方法，所述方法包括：
选择没有正在接受二膦酸盐疗法的患有酸性鞘磷脂酶缺乏症的患者，以及
向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，从而降低所述患者的BMB。


9.一种用于改善有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症患者的骨矿物质密度(BMD)的方法，所述方法包括：
选择没有正在接受二膦酸盐疗法的患有酸性鞘磷脂酶缺乏症的患者，以及
向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，从而改善所述患者的BMD。


10.一种改善有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)患者的骨成熟的方法，所述方法包括：
选择用于改善骨成熟的ASMD患者，以及
向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，从而改善所述患者的骨成熟。


11.一种改善或维持有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)患者的生活质量的方法，所述方法包括：
选择用于改善生活质量的ASMD患者，以及
向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘磷脂酶(rhASM)，从而改善或维持所述患者的生活质量。


12.一种治疗有需要的酸性鞘磷脂酶缺乏症(ASMD)患者的骨质减少的方法，所述方法包括：
选择用于治疗骨质减少的ASMD患者，以及
向所述患者给予多个剂量的重组人酸性鞘...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·C·斯基特普加，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR