治疗肺高压的组合物和方法技术

提供了治疗肺高压、包括肺动脉高压的方法，所述方法包括向需要的对象施用Na/K ATP酶/Src受体复合物的多肽拮抗剂。所述多肽拮抗剂的施用减少肺动脉加速时间，减少右心室肥大的量，减少右心室壁厚度，减少肺血管壁厚度的量，减少所述对象的肺中丛状病灶的量，减少肺血管中胶原沉积的量，减少肺血管中膜或外膜中胶原沉积的量，和/或减少右心室纤维化的量。还提供了减少肺血管壁厚度的方法，所述方法包括施用所述Na/K ATP酶/Src受体复合物的多肽拮抗剂。

Composition and method of treating pulmonary hypertension

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肺高压的组合物和方法相关申请本申请要求2017年5月11日提交的美国临时申请系列号62/504,947的优先权，所述临时申请的全部公开内容通过引用并入本文。
本公开的主题内容主要涉及用于治疗肺高压的组合物和方法。具体来说，本公开的主题内容的某些实施方式涉及多肽和使用所述多肽治疗肺高压、包括肺动脉高压和相关的血管壁增厚的方法。
技术介绍
Na/K-ATP酶在大多数真核细胞中普遍表达，并通过将Na+泵出细胞并将K+泵入细胞来帮助维持跨膜离子梯度。Na/K-ATP酶通过至少两个结合基序直接与Src相互作用：一个在α1亚基的CD2与SrcSH2之间，另一个涉及第三胞质结构域(CD3)和Src激酶结构域。这种Na/K-ATP酶与Src的复合体的形成充当哇巴因的受体，以唤起蛋白激酶级联。具体来说，哇巴因与Na/K-ATP酶的结合将破坏后期相互作用，然后引起不同途径包括ERK级联、PLC/PKC途径的组装和激活和ROS的生产。此外，这种相互作用将Src保持在无活性状态下。因此，Na/K-ATP酶起到内源性Src负调控物的作用。也参见国际专利申请号WO2008/054792和WO2010/071767，两者都通过引用并入本文。Src家族的激酶是52-62-kDa的膜相关非受体酪氨酸激酶，并且它们参与几个与酪氨酸磷酸化相关的信号传导途径以响应各种不同的细胞外配体。例如，Src含有至少三个蛋白质相互作用结构域。SH3结构域结合到聚脯氨酸基序，并且SH2结构域与磷酸化的酪氨酸残基相互作用。激酶结构域与所述核苷酸反应并将底物磷酸化。蛋白质配体与所述SH3或SH2结构域的结合可以激活Src。据报道，与Src的激酶结构域结合的蛋白质也能够调控Src活性。还进一步认识到，所述Na+/K+-ATP酶与Src和Src家族的激酶相互作用，以形成功能性受体。哇巴因与该受体的结合激活Src，其进而将各种不同的效应物磷酸化，引起不同途径包括Ras/Raf/ERK1/2和磷脂酶C/蛋白激酶C级联的组装和激活，以及细胞内Ca2+和细胞ROS生产的增加。这些信号传导途径的激活最终导致心和肾功能的改变，刺激细胞增殖和组织纤维化，保护组织免于缺血/再灌注损伤，抑制癌细胞生长等。尽管许多已知的Src和Src家族激酶抑制剂被开发为与ATP竞争与这些激酶竞争的ATP类似物，但这些Src抑制剂缺乏途径特异性。就此而言，以前已经观察到通过被称为“pNaKtide”(SEQIDNO：5)的多肽阻断NKA/Src活化，有效地废止了ROS扩增回路的形成，导致病理性ROS信号传导的抑制。pNaKtide也在肥胖症中降低ROS胁迫和信号传导，并且在尿毒症心肌病的动物模型中有效地阻断并逆转左心室肥大和纤维化。由静息时平均肺动脉压高于25mmHg或运动时高于30mmHg所定义的肺动脉高压(PAH)是一种致死性疾病，其中肺血管重塑和缩窄逐渐导致右心室功能障碍和衰竭。PAH的特征在于内皮细胞增殖、肺血管重塑、远端血管修剪和肺阻力增加，最终导致右心衰竭和死亡。PAH的估算患病率在每百万人10至52例的范围内。当前的登记表明PAH患者的3年和5年生存率分别为51-71％和48-58％。PAH的特征性肺血管病变包括中膜肥大、内膜的增殖性和纤维化变化、外膜增厚、复合病变和血栓形成病变。异常的血管重塑和肺血管缩窄导致肺循环阻力和右心室后负荷升高，引起作为补偿性机制的右心室肥大的发生。心输出量一开始维持，但随着阻力的持续增加，发生进行性的收缩功能障碍，导致代偿、扩张和右心室衰竭。此外，在PAH的病理条件下，ROS的增加是作为肺血管系统中不良重塑的病理基础的内皮细胞和平滑肌细胞增殖和炎症的关键。PAH患者的存活与右心室功能密切相关，并且细胞肥大和心肌纤维化的发展也与ROS的过度生成和脂质过氧化相关。尽管在PAH的管理方面取得了长足的进步，但是各种疗法的局限性和复杂性带来了对治疗PAH的新方式的需求。目前，主要批准了PAH的四种治疗方式：钙通道阻断，前列环素类似物，内皮素途径拮抗剂和一氧化氮途径药剂。钙通道阻断剂抑制钙流入血管细胞，导致平滑肌松弛和血管舒张。这可能是一种有用的疗法，但仅适用于6-7％的具有血管舒张响应的PAH患者。钙通道阻断剂在非响应者中是禁忌的，因为它们可能提高发病率和死亡率。前列环素(PGI2)这种由内皮细胞产生的对肺动脉血管床具有强力血管舒张、抗增殖、抗血栓形成和抗炎活性的内源性物质，在PAH中被破坏。因此，已设计了前列环素合成物和类似物作为PAH中的治疗剂。此外，内皮素-1(ET-1)途径与PAH有关。具体来说，ET-1通过与其在肺血管系统中的受体ET-A(血管平滑肌细胞)结合来促进血管收缩和增殖。在PAH中，ET-1、ET-A和ET-B(内皮ET-1受体)被上调，因此已开发了内皮素受体拮抗剂(ERA)作为PAH疗法。在PAH中，肺血管中的一氧化氮(NO)生物可利用性降低。NO由内皮细胞产生，并激活平滑肌细胞中的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)以催化环状鸟苷单磷酸(cGMP)，从而导致血管扩张、血小板聚集的抑制和平滑肌细胞增殖。磷酸二酯酶(PDE)是使cGMP失活的酶。PDE-5是在肺中大量表达的同功酶，并已知在PAH中被上调。PDE-5抑制剂保持cGMP水平并促进内源性NO的作用，包括肺动脉平滑肌细胞松弛以及可能的血管平滑肌细胞的生长抑制，使这类药物对治疗PAH有益。当前尚无治愈肺动脉高压的方法，但目前批准的治疗选项包括前列腺素类药物、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂，已显示出提高生存率。依前列醇这种合成的PGI2，是由USFDA于1995年批准的首个靶向PAH的疗法。迄今为止，它是唯一被证实在PAH中降低死亡率的治疗。尽管具有临床益处，但这种药物的半衰期短(3-5分钟)，在重建后缺乏稳定性因此需要使用冰袋进行冷却，以及连续且不间断的IV施用，使该药的使用麻烦。与依前列醇有关的最严重不良事件涉及留置的隧道导管，例如部位感染、脓毒症和与导管相关的静脉血栓形成。如果泵出现故障或输注通过其他方式被中断，则还可能存在致命的PAH反弹的危险。与所有PGI2药物相似，常见的副作用包括头痛、潮红、下巴疼痛和腹泻。具有较长半衰期/稳定性的其他类前列腺素类似物以及允许包括SC、IV、口服和吸入的多种施用途径的剂型已获批准，并且它们作为单一疗法或联合疗法对血液动力学、症状、生活质量和/或6分钟步行距离有积极影响。同样，前列环素受体的高选择性激动剂积极影响终点，作为前列环素类似物的口服替代物用于PAH的治疗，但无论采用何种背景疗法，都不降低死亡率。自2001年以来，双重或选择性ERA也已被开发和改进。总体而言，它们在PAH患者中已显示出运动能力的持续改善，并且临床恶化和死亡的风险较低。对于某些人而言，仍然存在对药物相互作用的担忧，包括所有常见的雌激素类避孕药以及常用的药物例如环孢菌素、辛伐他汀、华法林和利福平。重要的是，所有的ERA、包括波生坦，都具有与许多用于治疗HIV和AIDS的抗反转录病毒疗法发生药物相互作用的可能性。它们也是致畸的，妊娠是正式禁忌症。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗肺高压的方法，所述方法包括向需要的对象施用Na/K ATP酶/Src受体复合物的多肽拮抗剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170511 US 62/504,9471.一种治疗肺高压的方法，所述方法包括向需要的对象施用Na/KATP酶/Src受体复合物的多肽拮抗剂。


2.权利要求1的方法，其中所述多肽拮抗剂包含SEQIDNO：1的序列或其功能性片段和/或功能性变体。


3.权利要求2的方法，其中所述多肽拮抗剂还包括由选自SEQIDNO：2-4的氨基酸序列编码的细胞穿透多肽。


4.权利要求1的方法，其中所述多肽拮抗剂包含SEQIDNO：5的序列或其功能性片段和/或功能性变体。


5.权利要求1的方法，其中所述施用步骤包括口服施用、透皮施用、吸入施用、鼻施用、局部施用、耳内施用、直肠施用、静脉内施用、肌肉内施用、皮下施用、玻璃体内施用、结膜下施用、前房内施用、眼内施用或其组合。


6.权利要求1的方法，其中所述对象是人类。


7.权利要求1的方法，其中施用所述多肽拮抗剂减少肺动脉加速时间。


8.权利要求1的方法，其中施用所述多肽拮抗剂减少右心室肥大的量。


9.权利要求7的方法，其中施用所述多肽拮抗剂减少右心室壁厚度。


10.权利要求1的方法，其中施用所述多肽拮抗剂减少肺血...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢子建，王佳艳，桑德里纳·V·皮埃尔，约瑟夫·I·夏皮罗，
申请(专利权)人：马歇尔大学科研协会，
类型：发明
国别省市：美国;US