用于口服给药的固体组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于口服给药的固体组合物，其包含(i)GLP‑1衍生物和SGLT2抑制剂达格列净，或(ii)GLP‑1衍生物和NAC的盐与SGLT2抑制剂的组合。

Solid composition for oral administration

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于口服给药的固体组合物本专利技术涉及用于口服给药的固体组合物。
技术介绍
GLP-1肽具有低口服生物利用度。只有与某些吸收增强剂一起配制时，才能在口服给药后在血浆中检测到GLP-1肽。需要用于GLP-1肽口服给药的进一步改进的药物组合物。
技术实现思路
在一些实施方案中，本专利技术涉及用于口服给药的固体组合物，其包含(i)GLP-1衍生物和达格列净(dapagliflozin)，或(ii)GLP-1衍生物和NAC的盐与钠葡萄糖协同转运体2(SGLT2)抑制剂的组合。专利技术描述本专利技术人惊奇地发现，包含达格列净与GLP-1衍生物或SNAC的组合的组合物提供了所述GLP-1衍生物通过细胞膜的改善的渗透性。在一些实施方案中，本专利技术的组合物提供了GLP-1肽或其衍生物的改善的生物利用度。在一些实施方案中，本专利技术涉及用于口服给药的固体组合物，其包含GLP-1衍生物和达格列净。此外，本专利技术人惊奇地发现，包含达格列净与GLP-1衍生物或SNAC的组合的组合物提供了达格列净和/或GLP-1肽或其衍生物通过细胞膜的改善的渗透性。在一些实施方案中，本专利技术的组合物提供了达格列净和/或GLP-1肽或其衍生物的改善的生物利用度。本专利技术人还惊奇地发现，包含恩格列净(empagliflozin)与GLP-1衍生物和SNAC的组合的组合物提供了所述GLP-1衍生物通过细胞膜的改善的渗透性。在一些实施方案中，本专利技术涉及用于口服给药的固体组合物，其包含GLP-1衍生物和NAC的盐与SGLT2抑制剂的组合。在一些实施方案中，本专利技术涉及用于口服给药的固体组合物，其包含GLP-1衍生物、NAC的盐(例如SNAC)和恩格列净。在一些实施方案中，本专利技术涉及包含GLP-1衍生物和达格列净的固体组合物。在一些实施方案中，所述组合物用于口服给药。在一些实施方案中，所述GLP-1衍生物选自索马鲁肽(semaglutide)、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D和化合物E。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含吸收增强剂。在一些实施方案中，所述吸收增强剂是NAC的盐，如SNAC。在一些实施方案中，本专利技术涉及包含达格列净和SNAC的固体组合物，其中所述组合物任选地进一步包含GLP-1肽或其衍生物。在一些实施方案中，本专利技术涉及包含GLP-1衍生物和第二活性成分的用于口服给药的固体组合物，其中所述第二活性成分经由SGLT2受体抑制葡萄糖再摄取并提高所述GLP-1衍生物通过细胞单层的渗透性。包含GLP-1衍生物和达格列净的用于口服给药的固体组合物进一步为患者提供便利。在一些实施方案中，所述组合物每天施用一次。在一些实施方案中，所述组合物以100-1500mg，如200-1000mg范围内的剂量施用。在一些实施方案中，片剂的重量在150mg至1000mg的范围内，诸如在300-600mg或诸如300-500mg的范围内。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1-100mg，如0.2-60mg的量的GLP-1肽或GLP-1衍生物。在一些实施方案中，所述组合物包含1-30mg，如2-20mg的量的GLP-1肽或GLP-1衍生物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5-300mg，如5-100mgSGLT2抑制剂。在一些实施方案中，所述组合物包含3-50mg，如5-30mgSGLT2抑制剂。在一些实施方案中，所述组合物包含5-300mgSGLT2抑制剂、0.1-100mgGLP-1衍生物和20-800mgNAC的盐，如SNAC。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5-50mg达格列净，如2-15mg达格列净。在一些实施方案中，所述组合物包含5或10mg达格列净。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5-50mg达格列净和0.1-100mgGLP-1衍生物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至50mg恩格列净。在一些实施方案中，所述组合物包含5-30mg恩格列净，如10或25mg恩格列净。在一些实施方案中，所述组合物包含20-800mgNAC的盐，如SNAC。在一些实施方案中，所述组合物包含20-1000mg，如50-800mg或100-600mgNAC的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含100-500mg，如200-400mg或300mgNAC的盐。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5-300mgSGLT2抑制剂、0.1-100mgGLP-1衍生物和20-800mgNAC的盐，如SNAC。在一些实施方案中，所述SGLT2抑制剂与所述GLP-1衍生物之间的比例基于重量为0.1至100。在一些实施方案中，所述GLP-1肽或所述GLP-1衍生物的剂量为每天0.1至100mg，诸如每天0.1至60mg。在一些实施方案中，达格列净的剂量为每天0.5至50mg。在一些实施方案中，所述达格列净的剂量为每天0.5-50mg，并且所述GLP-1衍生物的剂量为每天0.1-100mg。在一些实施方案中，所述NAC的盐如SNAC的剂量为每天20至800mg。在一些实施方案中，恩格列净的剂量为每天0.5至50mg。GLP-1肽在一些实施方案中，本专利技术的组合物包含GLP-1肽。术语“GLP-1肽”是指作为具有GLP-1活性的人GLP-1变体的肽。本文使用的术语“人GLP-1”是指其结构和性质众所周知的人GLP-1激素。人GLP-1也被称为GLP-1(7-37)，它具有31个氨基酸，是由胰高血糖素原分子的选择性切割产生的。人GLP-1的氨基酸序列是HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQIDNO:1)。在一些实施方案中，相对于人GLP-1或艾塞那肽-4，所述GLP-1肽包含不超过10个氨基酸置换、缺失和/或添加。特别是，相对于人GLP-1，所述GLP-1肽包含不超过8个，诸如不超过6个、不超过5个或不超过4个氨基酸置换、缺失和/或添加。相对于人GLP-1，所述GLP-1肽可包含不超过8个氨基酸置换、缺失和/或添加。本专利技术的GLP-1肽是GLP-1受体激动剂(这也可以称为“GLP-1活性”)。受体激动剂可被定义为与受体结合并引发天然配体典型的响应的化合物。完全激动剂可被定义为引发与天然配体相同量级的响应的激动剂(参见，例如，“PrinciplesofBiochemistry”,ALLehninger,DLNelson,MMCox,第二版,WorthPublishers,1993,第763页)。因此，例如，“GLP-1受体激动剂”(本文中也称为“GLP-1激动剂”)可被定义为能够与GLP-1受体结合并能够将其活化的化合物。并且，“完全的”GLP-1受体激动剂可被定义为能够引起与人GLP-1类似量级的GLP-1受体响应的GLP-1受体激动剂。在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是完全的GLP-1受体激动剂。例如，可以使用标准的GLP-1活性测定来检测本专利技术GLP-1肽的GLP-1活性。在序列表中，SEQIDNO:1的第一个氨基酸残基(即组氨酸)被指定为第1号。然而，在下文中，根据本领域的惯例，该组氨酸残基被称为第7号，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于口服给药的固体组合物，其包含/n(i)GLP-1衍生物和达格列净，或/n(ii)GLP-1衍生物和NAC的盐与SGLT2抑制剂的组合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170609 EP 17175131.61.用于口服给药的固体组合物，其包含
(i)GLP-1衍生物和达格列净，或
(ii)GLP-1衍生物和NAC的盐与SGLT2抑制剂的组合。


2.用于口服给药的固体组合物，其包含GLP-1衍生物和达格列净。


3.用于口服给药的固体组合物，其包含GLP-1衍生物、NAC的盐和恩格列净。


4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述GLP-1衍生物的大小不超过12kDa。


5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述GLP-1衍生物选自索马鲁肽、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D和化合物E。


6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述GLP-1衍生物和/或达格列净为药学上可接受的盐、酯或溶剂化物的形式。


7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5-300mgSGLT2抑制剂，20-800mg...

【专利技术属性】
技术研发人员：A维格，S谢勒，S巴雷加德，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK