用于治疗慢性肾病的杜拉鲁肽制造技术

本发明专利技术涉及使用杜拉鲁肽治疗具有中期至晚期慢性肾病的患者的慢性肾病的方法。

Dulaglutide for the treatment of chronic kidney disease

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗慢性肾病的杜拉鲁肽本专利技术涉及医学领域。更具体地，本专利技术涉及用于治疗慢性肾病(CKD)的方法，包括施用GLP-1R激动剂杜拉鲁肽(dulaglutide)。CKD的特征在于肾功能进行性丧失，即为糖尿病的主要原因，糖尿病肾病(DN)(也称作糖尿病性肾疾病)为一种类型的CKD，其为糖尿病的慢性并发症。作为估计的肾小球过滤率(eGFR)衰减确定的白蛋白尿增加和肾功能的逐步、进行性丧失为人糖尿病肾病中的主要表现。CKD患者随时间经历eGFR降低，且对于许多患者，恶化的CKD进展成晚期肾病(ESRD)，这需要透析或肾移植，不过，一旦患者发生巨白蛋白尿，则死亡率超过进展至ESRD的比例。Adler等人(UKPDS64)KidneyInternational，第63卷(2003)，pp.225-232。eGFR典型地用于分类患者的CKD的严重程度，其中较低的eGFR相当于更严重的CKD。目前存在可以改变现存肾损伤进展的疗法有限，因此，预期目的在于降低患者eGFR衰减速率的治疗选择在于延缓或预防ESRD发生。血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体拮抗药(ARB)用作护理标准以减缓CKD发展成ESRD，但已经证实其不足以预防肾功能减退或终止最终进展至ESRD。胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂利拉糖肽已经在多年研究中被描述为减缓糖尿病肾病进展，参加J.F.Mann等人，27J.Am.Soc.Nephrol.HI-ORD01(2016)；S.P.Marso等人，NEJM(2016)，doi：10.1056/NEJMoal1603827，且在多年研究中每周1次GLP-1R激动剂司美鲁肽已经被描述为新的或恶化的肾病速率减缓，参见S.M.Marso等人，NEJM(2016)，doi：10.1056/NEJMoa1607141。然而，仍然需要提供替代方法来治疗具有CKD阶段2或更为恶化的患者，特别是与现有疗法相比能够在短至26周期限内减慢疾病进展并且能够维持这种减弱的进展的方法，尤其是在CKD已发展为具有巨白蛋白尿的阶段3或阶段4或阶段2的患者中。令人惊讶地发现，根据本文描述的方法施用杜拉鲁肽能够满足那些需求。杜拉鲁肽是一种GLP-1R激动剂，自2014年以来已以商品名销售，用于治疗2型糖尿病(T2DM)。由于上市后用其他GLP-1R激动剂治疗的患者中有急性肾衰竭和慢性肾衰竭恶化的报道，因此，产品说明书会指导医疗保键提供者在开始或逐步增加剂量时要谨慎行事，并监测有严重胃肠道不良反应的肾功能不全患者的肾功能。参见TRULICITY(Dulaglutide)HighlightsofPrescribingInformation，InitialU.S.Approval：2014，第5.5节。在最近的出版物中评估了杜拉鲁肽对具有广泛肾功能的T2DM患者的肾功能的影响，得出结论，通过eGFR的变化，杜拉鲁肽不影响肾功能，如K.R.Tuttle等人，DiabetesObes.Metab.(2016)，DOI：10.1111/dom.12816所测定的。尽管有该研究的结论，但是，最近才令人惊讶地发现，在某些CKD患者中，杜拉鲁肽不仅对肾脏功能没有负面影响，而且实际上显着降低了eGFR降低的速率。此外，在开始用杜拉鲁肽治疗后的6个月的短期限内，可以观察到这种eGFR降低率的显着改善。本专利技术的方法的益处很多，包括可能显著增加CKD患者达到ESRD或心血管死亡之前的时间，特别是对于进展最快的CKD且接受最大耐受剂量的ACE抑制剂或ARB的患者。此外，本专利技术的方法还可以提供这些CKD-相关的不依赖于与血糖控制改善相关的相关益处，而与血糖控制改善相关的益处无关。因此，本专利技术提供了治疗患者的CKD的方法，包含：(a)鉴定具有如下情形之一的患者：(i)eGFR15-59mL/min/1.73m2；或(ii)UACR≥30mg/g且肾损伤和eGFR60-89mL/min/1.73m2；(b)对所述患者施用有效量的杜拉鲁肽，每周1次；和(c)持续所述每周1次施用至少6个月；且其中所述施用导致患者的CKD进展减弱。在某些方面，本专利技术提供了用于降低具有CKD的患者的eGFR丧失速率的方法，包含：(a)鉴定具有如下情形之一的患者：(i)eGFR15-59mL/min/1.73m2；或(ii)UACR≥30mg/g和eGFR60-89mL/min/1.73m2；(b)对所述患者施用有效量的杜拉鲁肽，每周1次；和(c)持续所述每周1次施用至少6个月。在另一个方面，本专利技术提供了用于治疗患者的CKD的杜拉鲁肽，其中患者具有如下情形之一：(i)eGFR15-59mL/min/1.73m2；或(ii)UACR≥30mg/g且eGFR60-89mL/min/1.73m2；且其中将有效量的杜拉鲁肽每周1次施用至少6个月。在另一个方面，本专利技术提供了用于降低具有CKD的患者的eGFR丧失速率的杜拉鲁肽，其中患者具有如下情形的任一种：(i)eGFR15-59mL/min/1.73m2；或(ii)UACR≥30mg/g且eGFR60-89mL/min/1.73m2；且其中将有效量的杜拉鲁肽每周1次施用至少6个月。在某些实施方案中，患者的CKD不由T2DM导致。在某些实施方案中，患者的CKD不由糖尿病导致。在某些实施方案中，患者的CKD由高血压导致。在另外的实施方案中，患者的CKD由糖尿病导致。在某些实施方案中，患者的CKD由T2DM导致。在某些实施方案中，患者的CKD由T1DM导致。在某些实施方案中，患者具有eGFR15-59mL/min/1.73m2。在某些实施方案中，患者具有eGFR15-29mL/min/1.73m2。在某些实施方案中，患者具有eGFR30-59mL/min/1.73m2。在某些实施方案中，患者具有eGFR30-44mL/min/1.73m2。在某些实施方案中，患者具有eGFR45-59mL/min/1.73m2。在某些实施方案中，患者具有eGFR15-44mL/min/1.73m2。在某些实施方案中，患者具有eGFR60-75mL/min/1.73m2。在某些实施方案中，患者具有UACR30-300mg/g。在某些实施方案中，患者具有大于300mg/g的UACR。在某些实施方案中，所述施用持续至少1年。在另外的实施方案中，所述施用持续至少2年。在另外的实施方案中，所述施用持续至少3年。在另外的实施方案中，所述施用持续至少4年。在另外的实施方案中，所述施用持续至少5年。在另外的实施方案中，所述施用持续至少10年。在某些实施方案中，每周1次提供的杜拉鲁肽的有效量为0.75-4.5mg。在另外的实施方案中，每周1次提供的杜拉鲁肽的有效量为0.75mg-4.5mg。在另外的实施方案中，每周1次提供的杜拉鲁肽的有效量为0.75mg、1.5mg、3.0mg或4.5mg。在某些实施方案中，所述患者的CKD的进展减弱反映在达到如下情形的一种或多种的时间增加：eGFR降低40％；进展至ESRD；肾死亡；和/或心血管死亡。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗患者的CKD的方法，其包含：/na)鉴定具有如下特征的患者：/ni)eGFR 15-59mL/min/1.73m

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170601 US 62/513,5561.治疗患者的CKD的方法，其包含：
a)鉴定具有如下特征的患者：
i)eGFR15-59mL/min/1.73m2；或
ii)UACR大于30mg/g且eGFR为60-89mL/min/1.73m2；
b)给所述患者施用有效量的杜拉鲁肽，每周一次；和
c)每周一次持续所述施用，持续至少6个月；且
其中所述施用导致患者的CKD进展减弱。


2.权利要求1的方法，其中所述患者的CKD进展的减弱不完全依赖于患者血糖控制的改善。


3.降低具有CKD的患者的eGFR丧失速率的方法，其包含：
a)鉴定具有如下情形任一种的患者：
i)eGFR15-59mL/min/1.73m2；或
ii)UACR大于30mg/g且eGFR为60-89mL/min/1.73m2；
b)对所述患者施用有效量的杜拉鲁肽，每周1次；和
持续所述每周1次施用至少6个月。


4.权利要求3的方法，其中降低的eGFR丧失速率不完全依赖于患者血糖控制的改善。


5.权利要求1-4任一项的方法，其中患者的CKD不由T2DM导致。


6.权利要求1-4任一项的方法，其中患者的CKD由T2DM导致。


7.权利要求1-6任一项的方法，其中患者具有eGFR15-59mL/min/1.73m2。


8.权利要求1-6任一项的方法，其中患者具有eGFR15-29mL/min/1.73m2。


9.权利要求1-6任一项的方法，其中患者具有eGFR30-59mL/min/1.73m2。


10.权利要求1-6任一项的方法，其中患者具有eGFR30-44mL/min/1.73m2。


11.权利要求1-6任一项的方法，其中患者具有eGFR45-59mL/min/1.73m2。


12.权利要求1-6任一项的方法，其中患者具有eGFR15-44mL/min/1.73m2。


13.权利要求1-6任一项的方法，其中患者具有UACR≥30mg/g和eGFR60-75mL/min/1.73m2。


14.权利要求1-13任一项的方法，其中患者的UACR为30-300mg/g。


15.权利要求1-13任一项的方法，其中患者具有UACR≥300mg/g。


16.权利要求1-15任一项的方法，其中所述施用持续至少1年。


17.权利要求1-16任一项的方法，其中杜拉鲁肽的有效量为0.75-4.5mg。


18.权利要求1-17任一项的方法，其中杜拉鲁肽的有效量选自0.75mg、1.5mg、3.0mg和4.5mg。


19.权利要求1-18任一项的方法，其中所述患者的CKD的进展减弱反映在达到如下情形的一种或多种的时间增加：eGFR降低40％；进展至ESRD；肾死亡；和/或心血管死亡。


20.权利要求1-18任一项的方法，其中所述患者的CKD的进展减弱反映在达到如下情形的一种或多种的时间增加：eGFR降低50％；进展至ESRD；肾死亡；和/或心血管死亡。


21.权利要求1-20任一项的方法，还包含施用ACE抑制剂和/或AR...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·T·布特罗斯，M·C·拉克什曼，K·R·图特勒，A·G·齐默尔曼，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US