水性药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了含有抗体与溶酶体酶的融合蛋白作为有效成分而形成的、稳定至可在市场上流通的程度的水性药物组合物。该水性药物组合物包含：抗体与溶酶体酶的融合蛋白的浓度为0.5～20mg/mL，氯化钠的浓度为0.3～1.2mg/mL，蔗糖的浓度为50～100mg/mL，非离子性表面活性剂的浓度为0.15～3mg/mL，缓冲剂的浓度为3～30mM，且pH为5.0～7.5。

Aqueous pharmaceutical composition

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】水性药物组合物
本专利技术涉及以使抗体与溶酶体酶结合而得到的蛋白作为有效成分的药物的、在溶液状态下储存稳定的水性药物组合物，详细而言，涉及含有蔗糖和非离子性表面活性剂作为稳定剂的水性药物组合物。
技术介绍
以前，含有蛋白作为有效成分而形成的药物考虑到蛋白的储存稳定性而通常以冷冻干燥制剂的形式供给。目前，含有包括艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶、α-半乳糖苷酶A、葡糖脑苷脂酶、α-L-艾杜糖苷酸酶、N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶在内的溶酶体酶、包括抗人IL-6受体抗体、抗人PD-1抗体在内的抗体、包括红细胞生成素、达贝泊汀和生长激素在内的生理活性蛋白作为主剂而形成的药物大多以水性药物组合物的形式制造、销售。水性药物组合物在使用时不需要进行药剂的溶解操作，因此与冷冻干燥制剂相比便利性高。在水性药物组合物中，为了提高作为主剂的蛋白的稳定性而含有各种添加剂。作为具有提高蛋白在水溶液中的稳定性的效果的添加剂，例如已知有包括组氨酸、蛋氨酸、精氨酸、甘氨酸在内的氨基酸、包括聚山梨醇酯80在内的非离子性表面活性剂、包括磷酸缓冲剂在内的缓冲剂。例如，在生长激素的水性药物组合物的情况下，已知通过添加组氨酸作为稳定剂，生长激素的稳定性得到提高(专利文献1)。另外，在达贝泊汀的水性药物组合物的情况下，已知通过添加蛋氨酸作为稳定剂，达贝泊汀的稳定性得到提高(专利文献2)。这样，水性药物组合物的组成对于每种水性医药组合物而言各不相同，是根据主剂的蛋白的特性进行设计的。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特表2000-508665号公报；专利文献2：日本特表2005-527470号公报。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的目的在于提供水性药物组合物，其是含有蔗糖和非离子性表面活性剂作为稳定剂而形成、稳定至可在市场上流通的程度的、含有使抗体与溶酶体酶结合而得到的蛋白作为有效成分而形成的水性药物组合物。用于解决课题的手段在针对上述目的的研究中，本专利技术人发现：使抗体与作为人溶酶体酶之一的人艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶结合而得到的蛋白在含有蔗糖和非离子性表面活性剂的水性药物组合物中稳定，从而完成了本专利技术。即，本专利技术包括以下内容。1.水性药物组合物，其是含有抗体与溶酶体酶的融合蛋白作为有效成分而形成的水性药物组合物，其中，该融合蛋白的浓度为0.5～20mg/mL，氯化钠的浓度为0.3～1.2mg/mL，蔗糖的浓度为50～100mg/mL，非离子性表面活性剂的浓度为0.15～3mg/mL，缓冲剂的浓度为3～30mM，且pH为5.0～7.5。2.水性药物组合物，其是含有抗体与溶酶体酶的融合蛋白作为有效成分而形成的水性药物组合物，其中，该融合蛋白的浓度为1.0～10mg/mL，氯化钠的浓度为0.6～1.0mg/mL，蔗糖的浓度为55～95mg/mL，非离子性表面活性剂的浓度为0.15～1mg/mL，缓冲剂的浓度为10～30mM，且pH为5.5～7.0。3.上述1或2所述的水性药物组合物，其中，该融合蛋白的该浓度为2.0～10mg/mL。4.上述1～3中任一项所述的水性药物组合物，其中，该氯化钠的该浓度为0.7～0.9mg/mL。5.上述1～4中任一项所述的水性药物组合物，其中，该蔗糖的该浓度为60～90mg/mL。6.上述1～5中任一项所述的水性药物组合物，其中，该非离子性表面活性剂的该浓度为0.3～0.8mg/mL。7.上述1～6中任一项所述的水性药物组合物，其中，该非离子性表面活性剂为聚山梨醇酯或泊洛沙姆。8.上述1～6中任一项所述的水性药物组合物，其中，该非离子性表面活性剂是选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇的物质。9.上述1～8中任一项所述的水性药物组合物，其中，该缓冲剂为磷酸缓冲剂。10.上述9所述的水性药物组合物，其中，该磷酸缓冲剂的浓度为15～25mM。11.上述1～10中任一项所述的水性药物组合物，其中，该pH为6.0～7.0。12.上述1～10中任一项所述的水性药物组合物，其中，该pH为6.2～6.8。13.上述1～12中任一项所述的水性药物组合物，其中，该融合蛋白是使该人溶酶体酶通过肽键结合于该抗体的轻链或重链的任一者的C末端侧或N末端侧的任一侧而得到的。14.上述1～12中任一项所述的水性药物组合物，其中，该融合蛋白是使该人溶酶体酶通过肽键结合于该抗体的重链的C末端侧而得到的。15.上述1～12中任一项所述的水性药物组合物，其中，该融合蛋白是使该人溶酶体酶经由包含至少1个氨基酸残基的肽接头结合于该抗体的轻链或重链的任一者的C末端侧或N末端侧的任一侧而得到的。16.上述1～12中任一项所述的水性药物组合物，其中，该融合蛋白是使该人溶酶体酶经由包含至少1个氨基酸残基的肽接头结合于该抗体的重链的C末端侧而得到的。17.上述15或16所述的水性药物组合物，其中，该肽接头具有(Gly-Ser)所示的氨基酸序列。18.上述1～17中任一项所述的水性药物组合物，其中，该溶酶体酶为人溶酶体酶。19.上述1～18中任一项所述的水性药物组合物，其中，该溶酶体酶是选自α-L-艾杜糖苷酸酶、艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶、葡糖脑苷脂酶、β-半乳糖苷酶、GM2活化蛋白、β-氨基己糖苷酶A、β-氨基己糖苷酶B、N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、半乳糖基神经酰胺酶、皂化蛋白C、烯丙基硫酸酯酶A、α-L-岩藻糖苷酶、天冬氨酰氨基葡糖苷酶、α-N-乙酰半乳糖胺酶、酸性鞘磷脂酶、α-半乳糖苷酶、β-葡糖醛酸酶、乙酰肝素N-硫酸酯酶、α-N-乙酰氨基葡糖苷酶、乙酰辅酶Aα-氨基葡糖苷N-乙酰转移酶、N-乙酰葡糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶、酸性神经酰胺酶、淀粉-1,6-葡糖苷酶、唾液酸酶、天冬氨酰氨基葡糖苷酶、棕榈酰蛋白硫酯酶-1(PPT-1)、三肽基肽酶-1(TPP-1)、透明质酸酶-1以及CLN1和CLN2的物质。20.上述18所述的水性药物组合物，其中，该人溶酶体酶为人艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶。21.上述1～20中任一项所述的水性药物组合物，其中，该抗体为人抗体或人源化抗体。22.上述1～21中任一项所述的水性药物组合物，其中，该抗体是识别存在于血管内皮细胞表面的分子作为抗原的抗体。23.上述22所述的水性药物组合物，其中，该血管内皮细胞为人的血管内皮细胞。24.上述22或23所述的水性药物组合物，其中，该血管内皮细胞为脑血管内皮细胞。25.上述24所述的水性药物组合物，其中，该存在于脑血管内皮细胞表面的分子是选自转铁蛋白受体(TfR)、胰岛素受体、瘦蛋白受体、脂蛋白受体、IGF受体、OATP-F、有机阴离子转运蛋白、MCT-8和一元羧酸转运蛋白的物质。26.上述21所述的水性药物组合物，其中，该抗体为人源化抗人转铁蛋白受体(hTfR)抗体。27.上述2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.水性药物组合物，其是含有抗体与溶酶体酶的融合蛋白作为有效成分而形成的水性药物组合物，其中，该融合蛋白的浓度为0.5～20mg/mL，氯化钠的浓度为0.3～1.2mg/mL，蔗糖的浓度为50～100mg/mL，非离子性表面活性剂的浓度为0.15～3mg/mL，缓冲剂的浓度为3～30mM，且pH为5.0～7.5。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170907 JP 2017-1721561.水性药物组合物，其是含有抗体与溶酶体酶的融合蛋白作为有效成分而形成的水性药物组合物，其中，该融合蛋白的浓度为0.5～20mg/mL，氯化钠的浓度为0.3～1.2mg/mL，蔗糖的浓度为50～100mg/mL，非离子性表面活性剂的浓度为0.15～3mg/mL，缓冲剂的浓度为3～30mM，且pH为5.0～7.5。


2.水性药物组合物，其是含有抗体与溶酶体酶的融合蛋白作为有效成分而形成的水性药物组合物，其中，该融合蛋白的浓度为1.0～10mg/mL，氯化钠的浓度为0.6～1.0mg/mL，蔗糖的浓度为55～95mg/mL，非离子性表面活性剂的浓度为0.15～1mg/mL，缓冲剂的浓度为10～30mM，且pH为5.5～7.0。


3.权利要求1或2所述的水性药物组合物，其中，该融合蛋白的该浓度为2.0～10mg/mL。


4.权利要求1～3中任一项所述的水性药物组合物，其中，该氯化钠的该浓度为0.7～0.9mg/mL。


5.权利要求1～4中任一项所述的水性药物组合物，其中，该蔗糖的该浓度为60～90mg/mL。


6.权利要求1～5中任一项所述的水性药物组合物，其中，该非离子性表面活性剂的该浓度为0.3～0.8mg/mL。


7.权利要求1～6中任一项所述的水性药物组合物，其中，该非离子性表面活性剂为聚山梨醇酯或泊洛沙姆。


8.权利要求1～6中任一项所述的水性药物组合物，其中，该非离子性表面活性剂是选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇的物质。


9.权利要求1～8中任一项所述的水性药物组合物，其中，该缓冲剂为磷酸缓冲剂。


10.权利要求9所述的水性药物组合物，其中，该磷酸缓冲剂的浓度为15～25mM。


11.权利要求1～10中任一项所述的水性药物组合物，其中，该pH为6.0～7.0。


12.权利要求1～10中任一项所述的水性药物组合物，其中，该pH为6.2～6.8。


13.权利要求1～12中任一项所述的水性药物组合物，其中，该融合蛋白是使该人溶酶体酶通过肽键结合于该抗体的轻链或重链的任一者的C末端侧或N末端侧的任一侧而得到的。


14.权利要求1～12中任一项所述的水性药物组合物，其中，该融合蛋白是使该人溶酶体酶通过肽键结合于该抗体的重链的C末端侧而得到的。


15.权利要求1～12中任一项所述的水性药物组合物，其中，该融合蛋白是使该人溶酶体酶经由包含至少1个氨基酸残基的肽接头结合于该抗体的轻链或重链的任一者的C末端侧或N末端侧的任一侧而得到的。


16.权利要求1～12中任一项所述的水性药物组合物，其中，该融合蛋白是使该人溶酶体酶经由包含至少1个氨基酸残基的肽接头结合于该抗体的重链的C末端侧而得到的。


17.权利要求15或16所述的水性药物组合物，其中，该肽接头具有(Gly-Ser)所示的氨基酸序列。


18.权利要求1～17中任一项所述的水性药物组合物，其中，该溶酶体酶为人溶酶体酶。


19.权利要求1～18中任一项所述的水性药物组合物，其中，该溶酶体酶是选自α-L-艾杜糖苷酸酶、艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶、葡糖脑苷脂酶、β-半乳糖苷酶、GM2活化蛋白、β-氨基己糖苷酶A、β-氨基己糖苷酶B、N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、半乳糖基神经酰胺酶、皂化蛋白C、烯丙基硫酸酯酶A、α-L-岩藻糖苷酶、天冬氨酰氨基葡糖苷酶、α-N-乙酰半乳糖胺酶、酸性鞘磷脂酶、α-半乳糖苷酶、β-葡糖醛酸酶、乙酰肝素N-硫酸酯酶、α-N-乙酰氨基葡糖苷酶、乙酰辅酶Aα-氨基葡糖苷N-乙酰转移酶、N-乙酰葡糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶、酸性神经酰胺酶、淀粉-1,6-葡糖苷酶、唾液酸酶、天冬氨酰氨基葡糖苷酶、棕榈酰蛋白硫酯酶-1(PPT-1)、三肽基肽酶-1(TPP-1)、透明质酸酶-1、CLN1和CLN2的物质。


20.权利要求18所述的水性药物组合物，其中，该人溶酶体酶为人艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶。


21.权利要求1～20中任一项所述的水性药物组合物，其中，该抗体为人抗体或人源化抗体。

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【专利技术属性】
技术研发人员：安川秀仁，山口裕加，冈部真二，
申请(专利权)人：JCR制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP