用于治疗急性缺血性中风的方法和药物组合物技术

提高与静脉t‑PA相关的再通率的易于施用的药物治疗将代表急性缺血性中风(AIS)管理的重大进步。发明专利技术人证实了在AIS再灌注过程中提取的颅内血栓中存在NET网络。血栓被这些NET网络包封，这赋予t‑PA抗性。实际上，在存在DNAse 1的情况下，t‑PA诱导的溶栓作用被加速，而单独的DNAse无效。这些结果表明，组合t‑PA和DNAse 1的联合疗法可能提高t‑PA的功效。因此，本发明专利技术涉及一种治疗有需要的患者的急性缺血性中风(AIS)的方法，包括向患者施用治疗有效的t‑PA和DNAse的组合，其中施用所述组合导致相对于单独施用t‑PA而言增强的治疗功效。

Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of acute ischemic stroke

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗急性缺血性中风的方法和药物组合物
本专利技术涉及用于治疗急性缺血性中风的方法和药物组合物。
技术介绍
急性缺血性中风(AIS)是流向脑部的充足血流的突然阻塞，通常是由供应大脑的动脉之一中聚集或形成的血栓或其他栓塞引起。如果不能快速去除这种阻塞，缺血可能导致永久性神经功能缺损或死亡。静脉内(IV)施用重组组织型纤溶酶原激活剂(t-PA；Alteplase,BoehringerIngelheim)是AIS中唯一经过验证的药物疗法。就早期再通而言，这种治疗效率低下。自2015年以来，在近端颅内动脉阻塞的情况下，该治疗与实现血管内治疗(EVT)相关，从而增加早期再通率，并在3个月时显著改善功能结果。IVt-PA输注的AIS治疗时间表为4.5小时内，且EVT的治疗时间表为6小时内。即使在该时期内，也有充分证据表明，症状发作和治疗之间的时间越短，结果越好。AIS的EVT包括用血栓切除术装置(诸如支架引流器或直接抽吸导管)机械去除血栓。AIS管理的主要目标是尽早使阻塞的动脉再通。早期再通确实是神经临床结果的主要预测因素。AIS治疗的国际指南建议，在6小时内前循环近端阻塞的情况下，在与EVT相关的症状发作后的4h30内，用t-PA进行IV溶栓。但是，就近端阻塞的情况而言，IV溶栓治疗在再通方面并不十分有效。实际上，最近已经报道了颈内动脉的阻塞率为5％，且大脑中动脉近端段的阻塞率为20％。IVt-PA输注的功效限于10％，因为：有效化合物在全血中稀释，血浆运输期间循环抑制剂(诸如PAI-1)抑制了t-PA，结合血栓的t-PA的初始水平较低并且出血性转化延迟的风险增加。此外，尽管t-PA的溶栓作用是有益的，但是在目前使用的所需高剂量范围内，其毒性是有问题的。EVT与再通率高相关，但是它超级专有、昂贵，因而在急诊中难以获得。可提高与IV溶栓相关的再通率的易于管理的药物治疗将代表AIS管理的重大进步。最近，中性粒细胞胞外诱捕(NETs)被认定为各种形式血栓的主要触发因素和结构因素。NETs是主要由来自嗜中性粒细胞的DNA组成的胞外网。最近，一项研究将来自NET的胞外DNA线指定为增加t-PA诱导的溶栓在急性冠脉综合征中的功效的潜在治疗靶标(Mangold,A.,Alias,S.,Scherz,T.,Hofbauer,T.,Jakowitsch,J.,A.&Mascherbauer,J.(2015).CoronaryNeutrophilExtracellularTrapBurdenandDeoxyribonucleaseActivityinST-ElevationAcuteCoronarySyndromeArePredictorsofST-SegmentResolutionandInfarctSize.Circulationresearch,116(7),1182-1192)。最近，在脑缺血再灌注的小鼠模型中，与载体相比，单独的DNAse1被发现显著减少梗死体积(DeMeyer,S.F.,Suidan,G.L.,Fuchs,T.A.,Monestier,M.,&Wagner,D.D.(2012).Extracellularchromatinisanimportantmediatorofischemicstrokeinmice.Arteriosclerosis,thrombosis,andvascularbiology,32(8),1884-1891)。因此，该研究公开了DNAse1将适于改进缺血引起的下游效应，但并未公开该酶将对近端动脉再通率提供有利影响。专利技术概述本专利技术涉及用于治疗AIS的方法和药物组合物。特别地，本专利技术由权利要求书限定。专利技术详述中性粒细胞胞外诱捕(NETs)是DNA胞外网络，其饰有活化的中性粒细胞产生的组蛋白和颗粒蛋白。NETs已被认定为血栓形成的主要触发因素和结构因素。专利技术人的目的是评估在急性缺血性中风(AIS)患者的血管内治疗期间回收的血栓中NETs的存在及其对t-PA诱导的溶栓的影响。因此，他们分析了来自108例用血管内疗法治疗的AIS患者的血栓。通过苏木精/曙红染色、免疫染色和离体酶促测定来表征血栓。另外，专利技术人离体评估了脱氧核糖核酸酶1(DNAse1)对AIS血栓的溶栓的影响。组织学分析表明，NETs构成所有AIS血栓的组成，尤其是在其外层。血栓NETs含量的定量测量与临床结局或AIS发病机理无关，但与血管内治疗过程的长度和器械通过次数显著相关。在体外，重组DNAse1加速了t-PA诱导的溶栓作用，而单独的DNAse1无效。该研究表明，血栓NETs的含量可能是再灌注抗性的原因，包括采用静脉t-PA的机械或药理学方法，无论其病因如何。这些结果还表明，将t-PA和DNAse1组合的联合疗法可具有潜力化t-PA功效的协同作用。本专利技术的第一个目的涉及一种治疗有需要的患者的治疗急性缺血性中风(AIS)的方法，包括向患者施用t-PA和DNAse。在一个实施方案中，本专利技术的方法包括向患者施用治疗有效的t-PA和DNAse的组合。如本文所用，术语“治疗有效量”或“治疗有效的组合”或“药学有效量”是指在根据本专利技术的组合中的t-PA的含量或剂量，DNAse的含量或剂量，或两者的含量或剂量，其目的是在不给受试者带来明显的负面或不良副作用的情况下，(1)延迟或预防AIS的发作；(2)降低AIS的严重程度或发生率；(3)减慢或停止AIS的一种或多种症状的进展、加重或恶化；(4)改善AIS的症状；或(5)治愈AIS。可以在AIS发作之前施用治疗有效量或治疗有效的组合。替代地或另外地，可以在AIS开始后施用治疗有效量或治疗有效的组合。在一个实施方案中，与单独施用t-PA相比，施用t-PA和DNAse的组合导致增强的治疗功效。本专利技术的另一个目的涉及作为治疗方案的一部分的增强向患有AIS的患者施用的t-PA效力的方法，所述方法包括向所述患者施用药学有效量的t-PA与DNAse的组合。本专利技术的另一个目的涉及作为治疗方案的一部分的增强向患有AIS的患者施用的t-PA效力的方法，所述方法包括向用t-PA治疗的患者施用DNAse。在一个实施方案中，向患者施用药学有效量的DNAse。在一个实施方案中，本专利技术的方法允许减少待向患者施用的t-PA的剂量。本专利技术的另一目的涉及一种在患有AIS的患者中实现阻塞的颅内动脉的再通的方法，包括向患者施用t-PA和DNAse。在一个实施方案中，本专利技术的方法包括向患者施用治疗有效的t-PA和DNAse的组合。本专利技术还涉及包含t-PA和DNAse或由t-PA和DNAse组成或基本上由其组成的组合在治疗有需要的患者的AIS中的用途。如本文所用，就组合而言，术语“基本上由...组成”是指t-PA和DNase是本专利技术组合中仅有的治疗化合物或具有生物活性的化合物。本专利技术的另一个目的是包含t-PA和DNAse或由t-PA和DNAse组成或基本上由其组成，和至少一种药学上可接受的载体的药物组合在治疗有需要的患者的AIS中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含t-PA和DNAse的组合在治疗有需要的患者的AIS中的用途。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170516 EP 17305556.7;20180201 EP 18305106.91.包含t-PA和DNAse的组合在治疗有需要的患者的AIS中的用途。


2.根据权利要求1所述的组合，其中所述t-PA是重组t-PA。


3.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述t-PA是保留天然t-PA的酶促或纤溶活性的天然t-PA的修饰形式。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合，其中所述t-PA是天然t-PA的修饰形式，其中野生型tPA的Thr103变为Asn(T103N)，野生型tPA的Asn117变为Gln(N117Q)，以及野生型tPA的Lys-His-Arg-Arg296-299变为Ala-Ala-Ala-Ala。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合，其中所述t-PA是阿替普酶或替奈普酶。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合，其中所述DNAse是DNAse1。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合，其中所述DNAse是重组的。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合，其中所述DNAse是人源的。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合，其中所述DNAse是Dornase或Pulmozyme。


10.一种治疗有需要的患者的治疗急性缺血性中风(AIS)的方法，包括向患者施用治疗有效的t-PA和DNAse的组合，其中相对于单独施用t-P...

【专利技术属性】
技术研发人员：JP·德西耶斯，V·奥利维耶，B·奥坦诺埃，M·马齐吉，S·卢瓦约，JB·米歇尔，M·皮奥坦，C·迪克鲁，L·迪梅利奥，R·布兰克，W·布瓦索，
申请(专利权)人：国家医疗保健研究所，巴黎大学迪德罗特第七分校，巴黎第十三大学，巴黎公共救济院，阿道夫德罗斯柴尔德眼科基金会，
类型：发明
国别省市：法国;FR