一种新的缺氧信号调控分子及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种新的缺氧信号调控分子及其应用，该缺氧信号调控分子为去泛素化酶OTUD6B蛋白。实验证明，去泛素化酶OTUD6B可以抑制肝癌细胞的转移，其表达水平与肝癌细胞转移和复发有显著的相关性：去泛素化酶OTUD6B的表达量越低，肝癌患者的总生存期越短、肿瘤复发率越高；去泛素化酶OTUD6B能够抑制血管的生成；去泛素化酶OTUD6B可以下调HIF‑1α和HIF‑2α的蛋白水平，抑制多个HIF靶基因的表达；去泛素化酶OTUD6B能够增加VHL的蛋白稳定性，对肝癌细胞的迁移能力依赖于VHL蛋白。由此可见，去泛素化酶OTUD6B是缺氧信号调控分子，可以预防和/或治疗肝细胞癌及其它缺氧相关性疾病。本发明专利技术具有重要的应用价值。

A new hypoxia signal regulatory molecule and its application

【技术实现步骤摘要】
一种新的缺氧信号调控分子及其应用
本专利技术属于生物医学领域，具体涉及一种新的缺氧信号调控分子及其应用。
技术介绍
肝癌主要包括肝细胞癌(Hepatocelluarcarcinoma，HCC)和肝胆管细胞癌(intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC)两种类型。HCC是最常见的原发性肝癌类型，占整个肝癌发病类型的85％到95％之间。肝硬化(由炎症和纤维化导致的慢性肝损伤)和病毒感染(主要是乙肝病毒)是肝细胞癌发生的重要因素。长期酗酒和其它一些由糖尿病和肥胖引起的代谢综合征也是诱导肝细胞癌发生的常见因素。研究表明，吸烟和摄入黄曲霉素B1也可以促进HCC的发生发展；感染腺相病毒2也能促进HCC的发生，这一现象尤其在没有肝硬化的病患身上更为明显。肝细胞癌转移起始于HCC细胞，从最初形成HCC的肿瘤部位转移到相邻的细胞外基质，随后HCC细胞通过血管内皮扩散到循环系统。在血管循环系统存活下来的HCC肿瘤细胞，最终渗出循环系统进入到其它部位形成克隆。在肝脏内部转移过程中，HCC细胞主要通过肝门静脉运输到肝脏的其它部位；在肝脏外部转移过程中，HCC细胞主要通过肝静脉运输到血液循环系统中，然后心脏将循环的HCC细胞泵送到肺部，最终到了其它器官，如骨骼，大脑和肾上腺腺体。肝癌细胞区别于正常细胞的一个主要特征是生长失去控制，肝癌细胞的快速生长需要消耗更多的氧气，这样就导致了肝癌组织区域的氧气不足造成缺氧现象。缺氧诱导因子(Hypoxiainduciblefactor，HIF)-α是缺氧信号的主要效应分子，这个分子的蛋白稳定性与氧气的浓度密切相关。泛素是一个由76个氨基酸组成的真核多肽，可以标记不需要的或受损的蛋白质并将其降解。随后这些被降解的小分子再用于其它合成代谢过程。细胞内超过80％的蛋白质都是由泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-proteasomesystempathway，UPS)降解的。泛素化是一个由多个步骤完成最终将泛素分子共价结合到底物蛋白上的一个过程。泛素化修饰一般有三种类型，一种是单个泛素分子结合到目的蛋白上，一种是多个单个泛素分子结合到目的蛋白上，还有一种是多聚泛素化。由于泛素化调节了从蛋白质降解到蛋白质-蛋白质相互作用，从内吞作用到细胞周期进程，从底物活化到失活等多种细胞过程，泛素化修饰系统中的一种或多种成分出错就会导致多种的疾病的发生。人类基因组编码约100个去泛素化酶(deubiquitinatingenzymes，DUB)。根据结构不同，DUB分为UCH、OTU(OvarianTumorProteases)、USP、JAMM、MJD和MCPIP六个亚家族。OTU亚家族包含16个成员分子。OTU家族多个分子与肿瘤的发生发展有关，如CYLD通过影响NF-κB信号通路参与肺癌、脑癌和卵巢癌的发生发展；OTUB1通过调控Snail蛋白的稳定性促进食管鳞状细胞癌转移；OTUB2通过稳定YAP/TAZ促进乳腺癌的转移；OTUD3通过稳定PTEN抑制乳腺癌发生发展；OTUD5可以促进p53的蛋白稳定性。OTUD6B可以阻滞B淋巴细胞的循环，OTUD6B缺失可以引起与癫痫发作和变形特征相关的智力残疾综合征。
技术实现思路
本专利技术的目的在于治疗缺氧相关性疾病，如肝癌。本专利技术首先保护去泛素化酶OTUD6B在制备产品中的应用；所述产品的功能可为如下C1)至C12)中的至少一种：C1)抑制缺氧诱导因子信号通路；C2)抑制缺氧诱导因子信号通路上基因的表达；C3)抑制缺氧诱导因子信号通路下游靶基因的表达；C4)抑制缺氧诱导因子的蛋白水平；C5)降低缺氧诱导因子的转录因子活性；C6)负向调控缺氧信号；C7)预防和/或治疗缺氧相关性疾病；C8)预防和/或治疗肝癌；C9)抑制肝癌细胞的转移；C10)提高肝癌患者生存率和/或总生存期；C11)降低肝癌复发风险；C12)抑制血管生成。本专利技术还保护去泛素化酶OTUD6B的应用，可为如下C1)至C12)中的至少一种：C1)抑制缺氧诱导因子信号通路；C2)抑制缺氧诱导因子信号通路上基因的表达；C3)抑制缺氧诱导因子信号通路下游靶基因的表达；C4)抑制缺氧诱导因子的蛋白水平；C5)降低缺氧诱导因子的转录因子活性；C6)负向调控缺氧信号；C7)预防和/或治疗缺氧相关性疾病；C8)预防和/或治疗肝癌；C9)抑制肝癌细胞的转移；C10)提高肝癌患者生存率和/或总生存期；C11)降低肝癌复发风险；C12)抑制血管生成。本专利技术还保护将去泛素化酶OTUD6B作为药物靶点的物质在制备产品中的应用；所述产品的功能可为如下C1)至C12)中的至少一种：C1)抑制缺氧诱导因子信号通路；C2)抑制缺氧诱导因子信号通路上基因的表达；C3)抑制缺氧诱导因子信号通路下游靶基因的表达；C4)抑制缺氧诱导因子的蛋白水平；C5)降低缺氧诱导因子的转录因子活性；C6)负向调控缺氧信号；C7)预防和/或治疗缺氧相关性疾病；C8)预防和/或治疗肝癌；C9)抑制肝癌细胞的转移；C10)提高肝癌患者生存率和/或总生存期；C11)降低肝癌复发风险；C12)抑制血管生成。本专利技术还保护抑制去泛素化酶OTUD6B活性和/或表达量的物质在制备产品中的应用；所述产品的功能可为如下A1)至A10)中的至少一种：A1)激活缺氧诱导因子信号通路；A2)促进缺氧诱导因子信号通路上基因的表达；A3)促进缺氧诱导因子信号通路下游靶基因的表达；A4)促进缺氧诱导因子的蛋白水平；A5)提高缺氧诱导因子的转录因子活性；A6)正向调控缺氧信号；A7)促进肝癌细胞的转移；A8)降低肝癌患者生存率和/或总生存期；A9)提高肝癌复发风险；A10)促进血管生成。本专利技术还保护抑制去泛素化酶OTUD6B活性和/或表达量的物质的应用，可为如下A1)至A10)中的至少一种：A1)激活缺氧诱导因子信号通路；A2)促进缺氧诱导因子信号通路上基因的表达；A3)促进缺氧诱导因子信号通路下游靶基因的表达；A4)促进缺氧诱导因子的蛋白水平；A5)提高缺氧诱导因子的转录因子活性；A6)正向调控缺氧信号；A7)促进肝癌细胞的转移；A8)降低肝癌患者生存率和/或总生存期；A9)提高肝癌复发风险；A10)促进血管生成。上述任一所述的应用中，所述产品可为药物。本专利技术还保护产品甲或产品乙。所述产品甲可含有去泛素化酶OTUD6B；所述产品甲的功能可为如下C1)至C12)中的至少一种：C1)抑制缺氧诱导因子信号通路；C2)抑制缺氧诱导因子信号通路上基因的表达本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.去泛素化酶OTUD6B在制备产品中的应用；所述产品的功能为如下C1)至C12)中的至少一种：/nC1)抑制缺氧诱导因子信号通路；/nC2)抑制缺氧诱导因子信号通路上基因的表达；/nC3)抑制缺氧诱导因子信号通路下游靶基因的表达；/nC4)抑制缺氧诱导因子的蛋白水平；/nC5)降低缺氧诱导因子的转录因子活性；/nC6)负向调控缺氧信号；/nC7)预防和/或治疗缺氧相关性疾病；/nC8)预防和/或治疗肝癌；/nC9)抑制肝癌细胞的转移；/nC10)提高肝癌患者生存率和/或总生存期；/nC11)降低肝癌复发风险；/nC12)抑制血管生成。/n

【技术特征摘要】
1.去泛素化酶OTUD6B在制备产品中的应用；所述产品的功能为如下C1)至C12)中的至少一种：
C1)抑制缺氧诱导因子信号通路；
C2)抑制缺氧诱导因子信号通路上基因的表达；
C3)抑制缺氧诱导因子信号通路下游靶基因的表达；
C4)抑制缺氧诱导因子的蛋白水平；
C5)降低缺氧诱导因子的转录因子活性；
C6)负向调控缺氧信号；
C7)预防和/或治疗缺氧相关性疾病；
C8)预防和/或治疗肝癌；
C9)抑制肝癌细胞的转移；
C10)提高肝癌患者生存率和/或总生存期；
C11)降低肝癌复发风险；
C12)抑制血管生成。


2.去泛素化酶OTUD6B的应用，为如下C1)至C12)中的至少一种：
C1)抑制缺氧诱导因子信号通路；
C2)抑制缺氧诱导因子信号通路上基因的表达；
C3)抑制缺氧诱导因子信号通路下游靶基因的表达；
C4)抑制缺氧诱导因子的蛋白水平；
C5)降低缺氧诱导因子的转录因子活性；
C6)负向调控缺氧信号；
C7)预防和/或治疗缺氧相关性疾病；
C8)预防和/或治疗肝癌；
C9)抑制肝癌细胞的转移；
C10)提高肝癌患者生存率和/或总生存期；
C11)降低肝癌复发风险；
C12)抑制血管生成。


3.将去泛素化酶OTUD6B作为药物靶点的物质在制备产品中的应用；所述产品的功能为如下C1)至C12)中的至少一种：
C1)抑制缺氧诱导因子信号通路；
C2)抑制缺氧诱导因子信号通路上基因的表达；
C3)抑制缺氧诱导因子信号通路下游靶基因的表达；
C4)抑制缺氧诱导因子的蛋白水平；
C5)降低缺氧诱导因子的转录因子活性；
C6)负向调控缺氧信号；
C7)预防和/或治疗缺氧相关性疾病；
C8)预防和/或治疗肝癌；
C9)抑制肝癌细胞的转移；
C10)提高肝癌患者生存率和/或总生存期；
C11)降低肝癌复发风险；
C12)抑制血管生成。


4.抑制去泛素化酶OTUD6B活性和/或表达量的物质在制备产品中的应用；所述产品的功能为如下A1)至A10)中的至少一种：
A1)激活缺氧诱导因子信号通路；
A2)促进缺氧诱导因子信号通路上基因的表达；
A3)促进缺氧诱导因子信号通路下游靶基因的表达；
A4)促进缺氧诱导因子的蛋白水平；
A5)提高缺氧诱导因子的转录因子活性；
A6)正向调控缺氧信号；
A7)促进肝癌细胞的转移；
A8)降低肝癌患者生存率和/或总生存期；
A9)提高肝癌复发风险；
A10)促进血管生成。


5.抑制去泛素化酶OTUD6B活性和/或表达量的物质的应用，为如下A1)至A10)中的至少一种：
A1)激活缺氧诱导因子信号通路；
A2)促进缺氧诱导因子信号通路上基因的表达；
A3)促进缺氧诱导因子信号通路下游靶基因的表达；
A4)促进缺氧诱导因子的蛋白水平；
A5)提高缺氧诱导因子的转录因子活性；
A6)正向调控缺氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：张令强，崔春萍，刘新鑫，张晓莉，彭志强，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11